Przyczyny zaburzeń neurologicznych u psów z niedoczynnością tarczycy, czyli podstawy leczenia

Spadek aktywności pompy sodowo-potasowej

Hormony tarczycy uczestniczą w genomowej i pozagenomowej regulacji tego enzymu o aktywności ATP-azy (Na⁺/K⁺ ATP-aza). W przebiegu niedoczynności tarczycy wraz ze spadkiem tempa metabolizmu tlenowego dochodzi do obniżenia zawartości ATP w neuronach w wyniku spadku jego syntezy. Skutkiem tego jest obniżenie pobudliwości nerwowej, co staje się zaczątkiem deficytów neurologicznych (22). Pomimo znajomości wielu czynników endo- i egzogennych mogących regulować czynność pompy sodowo-potasowej, leczenie jej zaburzeń w przebiegu niedoczynności tarczycy nadal opiera się na postępowaniu objawowym.

Zmiany naczyniowe

Hipercholesterolemia u psów jest najczęściej powodowana przez niedoczynność tarczycy (obok cukrzycy), chociaż nie jest objawem tej choroby w każdym przypadku i nie ma związku z zawartością lipidów w karmie (15, 18). Synteza tłuszczów, ich mobilizacja i degradacja są stymulowane przez hormony tarczycy. Niedoczynność gruczołu tarczowego osłabia metabolizm lipidów, co prowadzi do gromadzenia się ich w osoczu i wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych oraz miażdżycy, w której powstawaniu udział bierze również uszkodzenie śródbłonka naczyniowego (19). Stwierdzona korelacja pomiędzy nasileniem zmian neurologicznych oraz naczyniowych u psów z niedoczynnością tarczycy sugeruje, że to miażdżyca doprowadza do obustronnych wieloogniskowych zmian martwiczych i niedotlenienia między innymi kory mózgowej, pnia mózgu, wzgórza czy rdzenia kręgowego (6, 35). Istotnym skutkiem angiopatii oraz zmian w gleju jest niewyjaśnione do końca uszkodzenie integralności bariery krew–mózg (35). W konsekwencji uszkodzenia naczyń oraz koagulopatii u psów mogą pojawiać się również epizody nieurazowego krwawienia wewnątrzczaszkowego (29).

Suplementacja hormonów tarczycy jest wystarczająca w leczeniu zmian naczyniowych, także w odniesieniu do hipercholesterolemii, przy czym zdaniem autorów, z uwagi na możliwe liczne skutki uboczne, nie poleca się tu stosowania statyn. Istotną poprawę wydają się przynosić ponadto leki poprawiające ukrwienie, takie jak np. propentofilina, pentoksyfilina oraz winpocetyna. W przypadku podejrzenia zmian zakrzepowo-zatorowych konieczne może być zastosowanie leków przeciwkrzepliwych.

Jak wykazały obserwacje prowadzone w ramach działalności gabinetu endokrynologicznego przy ośrodku lubelskim (45), psy cierpiące z powodu niedoczynności tarczycy wykazują statystycznie istotnie wyższe stężenie homocysteiny we krwi w porównaniu z osobnikami zdrowymi. Ten aminokwas siarkowy powstający w układowej konwersji metioniny, z uwagi na rolę w patogenezie wielu chorób zwany cholesterolem XXI wieku, ma istotne znaczenie w powstawaniu zaburzeń neurologicznych na tle naczyniowym. Co więcej, uznano go za niezależny czynnik ryzyka zmian miażdżycowych (czynnik aterogenny). Ponadto indukuje on apoptozę neuronów, przyczyniając się do powstania chorób neurodegeneracyjnych (26). Homocysteina powinna zwracać uwagę lekarzy weterynarii, w medycynie człowieka jest już bowiem wykorzystywana w diagnostyce rutynowej, a istnieje wiele analogii co do jej roli w powstawaniu chorób u ludzi i zwierząt.

Wspomniane wcześniej badania wykazały u psów chorych na niedoczynność tarczycy również obniżenie stężenia kwasu foliowego we krwi. Jest to najprawdopodobniej wynikiem zużywania go w procesie tzw. wymiatania homocysteiny – remetylacji tego aminokwasu z powrotem do metioniny (3, 39). Stąd idea podawania go z dietą przynajmniej na początku suplementacji hormonów tarczycy nie tylko w przypadku zaburzeń neurologicznych. Efektywność takiego działania została dotąd udowodniona tylko u ludzi i jest to najbardziej słuszna droga walki z hiperhomocysteinemią na przykład w zapobieganiu chorobie Alzheimera i hamowaniu jej postępu (42). Dokładne dane na temat tego postępowania u psów nie zostały dotychczas ustalone, ale jest to pewnie kwestia najbliższych kilku lat.

Zjawiska autoimmunologiczne

U ludzi i psów udokumentowano przypadki współwystępowania niedoczynności tarczycy i chorób na tle autoimmunologicznym. Wydaje się, że u obu tych gatunków działają podobne zjawiska patogenetyczne (2, 7, 21, 36, 43). Jedną z takich chorób jest zespół naczyniówkowo-skórny (ZNS, zespół podobny do zespołu Vogta–Koyanagiego–Harady), stwierdzany u psów różnych ras (akita, syberian husky, foksterier, jamnik, owczarek niemiecki, chow chow, seter irlandzki, bernardyn, samojed, shiba i fila brasileiro) w wieku od 6 miesięcy do 6 lat, bez predylekcji płciowej (31, 38). Wyraźna predyspozycja rasowa mająca podłoże genetyczne ma miejsce u akita, gdyż aż 80% wszystkich przypadków dotyczy tej rasy (1).

Wśród przyczyn wymienia się aktywację limfocytów Th-1 i ich udział w autoagresji wobec tyrozynazy obecnej w melanocytach naczyniówki, skóry oraz – co w tej pracy najistotniejsze – ośrodkowego układu nerwowego i ucha wewnętrznego (40). Przypuszcza się, że nasilenie procesu ma miejsce na skutek ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe (44). U ludzi podejrzewa się istnienie wspólnego antygenu w obrębie oka, skóry i tarczycy, nie został on jednak jak dotąd ustalony (25). W przebiegu ZNS i niedoczynności tarczycy u ludzi notuje się aktywację limfocytów T CD4+. W chorobie tej zarówno u ludzi (choroba Hashimoto), jak i u psów istotne jest pojawienie się przeciwciał skierowanych przeciwko tyreoglobulinie (2, 15).

W przebiegu ZNS klinicznie stwierdza się zwykle obustronne przewlekłe i nawracające zapalenie błony naczyniowej oka. Objawy dermatologiczne nie występują zawsze. Pojawiają się zwykle po upływie miesiąca od stwierdzenia objawów okulistycznych i należą do nich: odbarwienie włosa oraz odbarwienie skóry lusterka nosowego, okolicy odbytu, moszny, kończyn i połączeń skórno-śluzówkowych. Dermatologiczna diagnostyka różnicowa ZNS obejmuje skórną postać chłoniaka, pęcherzycę liściastą, układowy toczeń rumieniowaty i toczeń krążkowy (38). Mimo że rozpoznanie ZNS możliwe jest na podstawie objawów klinicznych, pomocna jest w tym zakresie analiza histopatologiczna wycinków skóry. Istotą zaburzeń neurologicznych w tym przypadku jest pojawienie się obwodowego zespołu przedsionkowego, który z punktu widzenia doświadczeń klinicznych autorów wydaje się mieć przebieg ciężki. Problemy te po części są przyczyną zmian naczyniowych.

Istnieje niewiele przesłanek na temat występowania zapalenia mózgu na tle autoimmunologicznym w przebiegu niedoczynności tarczycy u psów (11). Chociaż nie ma na to dowodów, wydaje się to jednak możliwe u tego gatunku przez analogię do stwierdzanej u ludzi encefalopatii Hashimoto. Ten rzadki zespół cechuje się różnymi objawami neurologicznymi i psychicznymi (analogicznie u psów z niedoczynnością tarczycy spotyka się zaburzenia behawioralne bądź poznawcze), ostrym lub podostrym przebiegiem i nawrotowością, a towarzyszą mu podwyższone stężenia przeciwciał przeciw peroksydazie tarczycowej i tyreoglobulinie oraz zapalenie tarczycy typu Hashimoto (30). Niewiele wiadomo na temat etiopatogenezy tego zespołu. W jego powstawaniu obniżenie stężenia hormonów tarczycy raczej nie odgrywa istotnej roli, podobnie jak wspomniane przeciwciała, których miana nie korelują z nasileniem objawów klinicznych. U większości chorych stwierdza się natomiast będące markerem choroby przeciwciała skierowane przeciwko α-enolazie, która stanowi swoisty mózgowy autoantygen (33). Niezależnie od wspomnianych zjawisk, najczęściej powtarzany jest pogląd dotyczący autoimmunologicznego zapalenia drobnych naczyń mózgowych (32).

W wyżej wymienionych zaburzeniach autoimmunologicznych w większości przypadków poprawę uzyskuje się po zastosowaniu immunosupresyjnych dawek glikokortykosteroidów lub, w przypadkach opornych, innych leków immunosupresyjnych. Jatrogenne zaburzenia metabolizmu stosowanych jednocześnie hormonów tarczycy wydają się mieć znaczenie drugorzędne dla doboru takich terapii, ponieważ wyhamowanie zjawisk autoimmunologicznych ma zawsze pierwszeństwo, a obniżenie stężenia hormonów tarczycy wydaje się zwykle nie odgrywać roli w przypadku zaburzeń tego typu. Wyjątkiem jest współwystępujący ewentualnie obwodowy zespół przedsionkowy wywołany obrzękiem śluzakowatym, chociaż tu też, jak wspomniano wcześniej, zaleca się glikokortykosteroidoterapię.

Przedstawione powyżej dane zapoczątkowują dyskusję na temat leczenia zaburzeń neurologicznych spowodowanych niedoczynnością tarczycy u psów. Leczenie przyczynowe w większości przypadków wydaje się wystarczające, wieloletnie obserwacje kliniczne autorów skłaniają jednak do rozszerzenia listy stosowanych leków, co jest zgodne ze współczesnym stanem wiedzy.