Padaczka idiopatyczna – najczęstsze problemy w praktyce lekarskiej

U wielu pacjentów konieczne jest szybkie osiągnięcie dawki terapeutycznej. Można to uzyskać poprzez zastosowanie dawek wysycających. Wysycająca dawka fenobarbitalu to 20-24 mg/kg, podzielone na kilka porcji i podane dożylnie, domięśniowo lub doustnie w ciągu 24-48 godz. Należy liczyć się z faktem nasilenia efektów ubocznych – senności, niezborności, wielomoczu. Zalecana jest hospitalizacja i całodobowa obserwacja pacjenta. Dawka wysycająca KBr wynosi 125 mg/kg na dzień, podane w 3-4 porcjach przez pięć kolejnych dni. Także w tym przypadku wskazana jest całodobowa obserwacja pacjenta. W przypadku braku efektów leczenia przy stosowaniu fenobarbitalu warto rozważyć prześledzenie farmakokinetyki stężenia we krwi. Laboratoryjnie oznaczamy stężenie w szczycie działania, czyli 4-6 godzin (stężenie maksymalne – PB_max) po podaniu leku oraz tuż przed podaniem kolejnej dawki (stężenie minimalne – PB_min). Następnie należy wykonać obliczenie biologicznego okresu półtrwania (t_1/2):

K_el – stała szybkości eliminacji leku

t_1/2 – biologiczny okres półtrwania

ln(PB_max) – logarytm naturalny stężenie maksymalne fenobarbitalu we krwi

ln(PB_min) – logarytm naturalny stężenie minimalne fenobarbitalu we krwi

t₂ – czas pomiędzy kolejnymi dawkami (12 godz.)

t₁ – czas od podania pierwszej dawki leku do pierwszego pomiaru (szacowane maksymalne stężenie 4-6 godz. od podania leku)

Przy obliczeniach można skorzystać z kalkulatora na stronie http://www users.med.cornell.edu/~spon/picu/calc/troughss.htm.

W przypadku gdy wartość t_1/2 jest niższa niż 20, należy rozważyć podawanie fenobarbitalu co osiem godzin. U pacjentów, u których stosowano dawki wyższe niż 5 mg/kg m.c., wykazano spore wahania stężenia fenobarbitalu w surowicy, dlatego też przy niewystarczających efektach terapii warto wykonać takie oznaczenie.

Od kilku lat na rynku dostępna jest imepitoina, rekomendowana jako bezpieczniejsza alternatywa dla fenobarbitalu. Wykazuje mniej efektów ubocznych i nie ma działania hepatotoksycznego. Jej mechanizm działania także polega na hiperpolaryzacji błony neuronów poprzez częstsze otwieranie kanałów chlorkowych oraz zmianę konformacji receptora. Lek ten poprawia przyłączanie GABA do receptora. W badaniach przeprowadzonych przez Tipold i wsp., porównujących efekty leczenia fenobarbitalem i imepitoiną, aż 45% pacjentów ze 116 psów, u których zastosowano imepitoinę, zostało wycofanych na początku badania ze względu na brak efektów leczenia. W przypadku fenobarbitalu dotyczyło to zaledwie 20% pacjentów. U 58% pacjentów otrzymujących fenobarbital odnotowano brak epizodów drgawkowych, a u 83% znaczącą poprawę. W przypadku imepitoiny u 47% pacjentów nie odnotowano drgawek, a znaczna poprawa została stwierdzona u 75%. Faktem działającym na korzyść imepitoiny jest mniejszy odsetek występowania efektów ubocznych (14). Dawka terapeutyczna imepitoiny to 10-30 mg/kg masy ciała, podane dwa razy dziennie co 12 godz. Skuteczna dawka początkowa to 20 mg/kg masy ciała, podawane dwa razy dziennie (14).

W najnowszych badaniach przeprowadzonych przez Nessler i wsp. zaproponowano połączenie fenobarbitalu i imepitoiny w przypadkach padaczki lekoopornej. U pacjentów, u których stosowany był fenobarbital w monoterapii, dodawano imepitoinę w dawce 10 mg/kg masy ciała. Jeżeli rezultat leczenia w dalszym ciągu był niewystarczający, dawkę stopniowo zwiększano aż do 30 mg/kg masy ciała. Podobne postępowanie proponowano w przypadku terapii skojarzonej. Do schematu fenobarbital + KBr lub fenobarbital + KBr + lewetyracetam dołączano imepitoinę w dawce 5 mg/kg masy ciała. W razie potrzeby dawka była stopniowo zwiększana do 10 mg/kg m.c., następnie do 20 mg/kg m.c., aż do 30 mg/kg m.c. dwa razy dziennie. Jeżeli terapia obejmowała imepitoinę lub imepitoinę + lewetyracetam, leczenie wspomagające stanowił fenobarbital w dawce początkowej 0,5 mg/kg masy ciała dwa razy dziennie. W przypadku braku efektów zalecano zwiększanie dawki do 1 mg/kg m.c., następnie do 2 mg/kg m.c., aż do 6 mg/kg m.c. jeżeli zaistnieje taka konieczność (15).

Lewetyracetam w 1999 roku został zarejestrowany do zapobiegania napadom częściowym u ludzi. Mechanizm działania tego leku nie jest jeszcze w pełni poznany. Jego działanie nie jest związane z hamowaniem i pobudzaniem neurotransmiterów. Lek wiąże się z białkiem pęcherzyka presynaptycznego SV2A, przez co wywołuje pobudzenie synapsy. Zmniejsza też uwalnianie glutaminianu. Zalecana dawka wynosi 20 mg/kg masy ciała co osiem godzin, dawka wysycająca to jednorazowe podanie 60 mg/kg masy ciała dożylnie lub doustnie. Lewetyracetam jest dobrze tolerowany w terapii skojarzonej z fenobarbitalem lub fenobarbitalem i KBr oraz imepitoiną. Jest wydalany przez nerki. Niestety nie jest jeszcze znane stężenie terapeutyczne u psów, u ludzi wynosi ono 5-40 µg/ml. Lekarze weterynarii często stosują ten zakres u swoich pacjentów (16).

Zonisamid, felbamat oraz topiramat zmniejszają przewodnictwo kanałów jonowych dla sodu i wapnia, ograniczają też uwalnianie glutaminianu. Zalecana dawka zonisamidu to 3-5 mg/kg co 12 godz. W przypadku gdy łączymy go z fenobarbitalem, dawka wynosi 7-10 mg/kg masy ciała. Felbamat podaje się w dawce 20 mg/kg masy ciała co osiem godzin, stężenie terapeutyczne uzyskiwane jest już po czwartej dawce leku. W przypadku łączenia z fenobarbitalem sugerowane jest kontrolowanie czynności wątroby. Jeżeli felbamat jest trzecim lekiem w skojarzeniu, zalecana dawka to 15 mg/kg masy ciała. Istnieją jednak doniesienia o dobrej tolerancji dawki wynoszącej aż 70 mg/kg masy ciała co osiem godzin (17).

Gabapentyna jest lekiem przeciwpadaczkowym o nie do końca jasnym mechanizmie działania. Budową chemiczną przypomina GABA, ale nie ma wpływu na receptory GABA-ergiczne (18). Counningham i wsp. (2004) udowodnili hamowanie wydzielania glutaminianu w hipokampie i korze mózgowej (19). Gabapentyna zwiększa syntezę GABA w mózgu u zwierząt doświadczalnych i ludzi (20). Zalecana dawka leku to 10-20 mg/kg masy ciała co osiem godzin, a nawet co sześć godzin. Gabapentyna wykazuje dobre efekty przeciwbólowe. Na początku stosowania mogą wystąpić przejściowe efekty uboczne, takie jak niezborność i osłabienie. Opiekunowie mogą obserwować problemy z połykaniem, wynikające z osłabienia mięśni (21).

Należy pamiętać, że większość leków przeciwdrgawkowych charakteryzuje wąski indeks terapeutyczny i nawet niewielka zmiana ich farmakokinetyki może prowadzić do utraty skuteczności klinicznej lub do wystąpienia objawów zatrucia (21). Przy zastosowaniu leków tak zwanego trzeciego rzutu zdarza się efekt „miodowego miesiąca”, dość częsty przy stosowaniu lewetyracetamu – po kilku tygodniach wyraźnej poprawy objawy wracają (22).