Niesteroidowe leki przeciwzapalne są powszechnie stosowane w leczeniu przewlekłego bólu powodowanego zapaleniem stawów u psów. Wykazują silne działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne, hamują przekaźnictwo nocyreceptorów i są wskazane w zapobieganiu oraz leczeniu obrzęków i stanów zapalnych, zwłaszcza układu mięśniowo-szkieletowego (23). NLPZ są jednymi z najlepszych leków zapobiegających i leczących ból pooperacyjny u psów. Pomimo tak szerokiego wykorzystania NLPZ, ich stosowanie ciągle przynosi powikłania gastroenterologiczne (27).

Mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych

Niesteroidowe leki przeciwzapalne to duża grupa leków o bardzo różnorodnej budowie i różnorakich możliwościach zastosowania terapeutycznego. Wszystkie NLPZ działają przeciwgorączkowo, przeciwzapalnie i przeciwbólowo. Mają podobny mechanizm działania, który polega na hamowaniu aktywności cyklooksygenazy – enzymu uczestniczącego w jednym ze szlaków przemian kwasu arachidonowego (3, 23, 32). Końcowymi produktami tego szlaku są prostaglandyny, tromboksany i prostacyklina (3). Cykliczne nadtlenki prostaglandyn, a także same prostaglandyny mogą nie tylko być mediatorami procesów zapalnych, lecz również pośredniczyć w przekaźnictwie bodźców bólowych, uwrażliwiając nocyreceptory (5).

Cyklooksygenaza występuje co najmniej w trzech izoformach. COX-1 określono jako izoenzym konstytutywny (tzw. dobry), którego końcowe produkty miały uczestniczyć wyłącznie w procesach fizjologicznych (działanie ochronne na przewód pokarmowy, utrzymanie prawidłowej czynności nerek, regulacja hemostazy) (7, 8). Natomiast COX-2 określono jako izoenzym indukowany (tzw. zły), którego końcowe produkty miałyby uczestniczyć wyłącznie w procesach patologicznych (ból, zapalenie, gorączka, hamowanie apoptozy) (9, 10). COX-3 jest niedawno odkrytą izoformą COX, której udział w procesie zapalnym nie jest jeszcze do końca poznany (14, 15).

Podane fakty wskazują, że wybiórcze inhibitory COX-2 są lekami bezpieczniejszymi niż klasyczne NLPZ, hamujące zarówno COX-1, jak i COX-2 (16). Niestety założenia te nie są do końca słuszne. COX-2 jest nie tylko enzymem indukowanym przez czynniki prozapalne, ale też w niektórych tkankach (nerki, jajniki) enzymem konstytutywnym (18). Końcowe produkty tego izoenzymu uczestniczą również w procesach naprawczych zrastania się kości (30). Istotne jest, że zahamowanie aktywności COX-2 uczynnia drugą drogę przemian kwasu arachidonowego (szlak lipooksygenazy). Leukotrieny, będące końcowymi produktami tego szlaku, dodatkowo uszkadzają błonę śluzową przewodu pokarmowego (35). Zatem także NLPZ wykazujące większe powinowactwo do COX-2 nie są wolne od ryzyka uszkodzenia przewodu pokarmowego.

Zależnie od swoistości i selektywności hamowania izoform COX, NLPZ można podzielić na trzy grupy: I – klasyczne (pierwszej generacji), silniej hamujące COX-1 niż COX-2, II – preferencyjne (drugiej generacji), hamujące aktywność COX-1 kilka razy słabiej niż COX-2, i III – selektywne (trzeciej generacji), wykazujące niemal wybiórcze powinowactwo do COX-2, które jest ponad 200 razy większe od powinowactwa do COX-1 (8, 9, 13, 14).

Działania niepożądane stosowania NLPZ u psów

Skuteczność w łagodzeniu bólu i stanów zapalnych NLPZ wiąże się z ryzykiem wystąpienia poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (1). Długotrwała terapia NLPZ generuje niekorzystne powikłania, począwszy od nadżerek i wybroczyn podśluzówkowych do zagrażających życiu zmian, takich jak krwawienia i perforacje jelit (8).

Najczęstszymi skutkami ubocznymi są nadżerki i owrzodzenia błony śluzowej dwunastnicy, często nazywane gastropatiami wywołanymi przez NLPZ. Mimo że wrzód trawienny błony śluzowej dwunastnicy rzadko występuje u psów, najczęstszą przyczyną jego powstania jest długotrwałe stosowanie NLPZ I generacji (28, 31). Natomiast według cytowanych autorów, NLPZ II i III generacji mają stosunkowo mały wpływ na tworzenie się ubytków błony śluzowej (19, 20).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne powodują także uszkodzenia dalszego odcinka przewodu pokarmowego, nazywane enteropatiami z utratą białka (23, 29). Badania przeprowadzone u ludzi sygnalizują wzrost częstości występowania działań niepożądanych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, będący skutkiem zastosowania koksybów (niesteroidowych leków przeciwzapalnych o kilkaset razy większym powinowactwie do COX-2 niż do COX-1) (12, 13, 22). Dotychczas było niewiele podobnych badań przeprowadzanych na psach (22, 23).

Szkodliwe działanie NLPZ na błonę śluzową jelit jest powszechnie znane, istnieją jednak znaczne międzygatunkowe różnice w skuteczności i toksyczności tych leków. Ekspresja COX-1 i COX-2 w jelitach jest inna u różnych gatunków (30). Zarówno ekspresja COX-1, jak i stosunek COX-1/COX-2 są wyższe np. u psa i szczura w porównaniu z ich ekspresją u ludzi. W związku z tym podatność psów na negatywne skutki NLPZ, np. na enteropatię, jest większa niż ludzi (11, 21, 25). Psy jednak zdecydowanie tolerują lepiej NLPZ niż koty (23).

Dotychczas większość badań u ludzi, dotyczących skutków ubocznych NLPZ, ograniczała się do początkowej części przewodu pokarmowego. Dzięki temu powstało nie do końca trafne przeświadczenie, że najcięższe uszkodzenie (nawet śmiertelne) powstaje w żołądku i dwunastnicy. Jednak nowe, szeroko zakrojone badania pokazują, że stosowanie NLPZ może także zwiększać ryzyko uszkodzeń dalszego odcinka przewodu pokarmowego (12, 13). U ludzi przyjmujących NLPZ z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów aż 40% ciężkich skutków ubocznych odnotowano właśnie w dalszym odcinku przewodu pokarmowego (4).

Cytowani badacze dowiedli, że w przypadkach stosowania NLPZ częstość zmian endoskopowych w początkowym odcinku przewodu pokarmowego obniża się, natomiast wzrasta w dalszym (22). Częstotliwość uszkodzeń towarzyszących stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych w początkowym/dalszym odcinku przewodu pokarmowego w 1996 r. wynosiła 4,1, natomiast w 2005 r. już 1,4 (22).

W badaniach przeprowadzonych w Japonii u 51% pacjentów przyjmujących NLPZ badaniem endoskopowym stwierdzono uszkodzenie błony śluzowej jelita cienkiego (takie same zmiany zaobserwowano tylko u 5% pacjentów, którzy nie stosowali NLPZ) (12, 13). Podobne wyniki uzyskano w innych badaniach, w których stwierdzono uszkodzenie błony śluzowej jelit cienkich u 68% zdrowych ochotników przyjmujących NLPZ przez 14 dni (26). Inni autorzy wykazali uszkodzenie jelita cienkiego u ponad 50% ochotników przyjmujących nieselektywne NLPZ (13).

Cytowani autorzy są zgodni, że to właśnie od czasu rozpowszechnienia endoskopii w gastroenterologii człowieka potwierdzono powstawanie niekorzystnych zmian podczas stosowania NLPZ także w jelitach (krwawienie, nadżerki, perforacje) (33). Dopiero szersze wykorzystanie badania endoskopowego w medycynie weterynaryjnej pozwoliło zgłębić to zagadnienie u psów. Endoskopia jest czułą metodą wykrywania wczesnych uszkodzeń przewodu pokarmowego powodowanych stosowaniem NLPZ u psów. Zmiany obserwowane w jelitach podczas endoskopii odpowiadają zmianom stwierdzanym podczas sekcji (ryc. 1). Fakt ten potwierdza, że badanie endoskopowe jest idealnym narzędziem w diagnozowaniu toksycznego działania NLPZ u psów (9).

Ryc. 1. Ściana jelita grubego 9-letniego pudla miniaturowego leczonego meloksykamem. Obraz sekcyjny – widoczna zmiana zapalna obejmująca całą grubość ściany jelita.

Wykazane w badaniach cytowanych autorów zmiany endoskopowe w przewodzie pokarmowym psów potwierdziły, że uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy po podawaniu NLPZ są ze sobą skorelowane. Dodatkowo niekorzystne zmiany błony śluzowej jelita grubego obserwowano w przypadku wszystkich generacji NLPZ, także koksybów.

U psów uszkodzenia przewodu pokarmowego wywołane stosowaniem NLPZ najczęściej występują w części odźwiernikowej żołądka (ryc. 2) i bliższej części dwunastnicy (ryc. 3) (11). W tkankach odźwiernika i dwunastnicy u psów występuje ekspresja zarówno COX-1, jak i COX-2 (35). Inni autorzy udowodnili konstytutywną ekspresję białek COX-2 w błonie śluzowej dwunastnicy psa. Ich badania wykazały ekspresję w tkance u psów, które nigdy nie otrzymywały NLPZ. Jest to w sprzeczności z wcześniejszymi badaniami, które zakładają, że COX-2 jest enzymem indukowanym (17). Analogiczne testy przeprowadzane u ludzi i szczurów wykazały, że ekspresja COX-2 występowała w tkance zmienionej zapalnie (2).