XIX Kongres Akademii po Dyplomie WETERYNARIA już 15-16.03.2025 r. w Warszawie! Sprawdź program kongresu >
XIX Kongres Akademii po Dyplomie WETERYNARIA już 15-16.03.2025 r. w Warszawie! Sprawdź program kongresu >
16/03/2018
Dr n. wet. Magdalena Szweda
Niesteroidowe leki przeciwzapalne są powszechnie stosowane w leczeniu przewlekłego bólu powodowanego zapaleniem stawów u psów. Wykazują silne działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne, hamują przekaźnictwo nocyreceptorów i są wskazane w zapobieganiu oraz leczeniu obrzęków i stanów zapalnych, zwłaszcza układu mięśniowo-szkieletowego (23). NLPZ są jednymi z najlepszych leków zapobiegających i leczących ból pooperacyjny u psów. Pomimo tak szerokiego wykorzystania NLPZ, ich stosowanie ciągle przynosi powikłania gastroenterologiczne (27).
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and intestinal complications in dogs
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), are the second, after antibiotics, most commonly used class of drugs in veterinary medicine. At the same time, NSAID use is a risk factor for gastrointestinal complications. The main mechanism of action of NSAIDs involves blocking prostaglandin synthesis by inhibition of cyclooxygenase activity. Complications within the stomach resulting from the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs have been the subject of many studies, while intestinal complications are much less studied. The most common effects include protein-losing enteropathy and anemia, erosions and ulcers and, occasionally, ulcerative colitis. Recent studies show that the incidence of intestinal and gastric lesions during NSAID treatment is similar. However, side effects in the gut often do not lead to clinical symptoms, with the first overt manifestation being a life-threatening hemorrhage or perforation. The introduction of selective cyclooxygenase-2 inhibitors was supposed to significantly reduce gastrointestinal complications, but data on the safety profile of these drugs are still being gathered.
Key words: non-steroidal anti-inflammatory drugs, side effects, intestines, dogs
Niesteroidowe leki przeciwzapalne to duża grupa leków o bardzo różnorodnej budowie i różnorakich możliwościach zastosowania terapeutycznego. Wszystkie NLPZ działają przeciwgorączkowo, przeciwzapalnie i przeciwbólowo. Mają podobny mechanizm działania, który polega na hamowaniu aktywności cyklooksygenazy – enzymu uczestniczącego w jednym ze szlaków przemian kwasu arachidonowego (3, 23, 32). Końcowymi produktami tego szlaku są prostaglandyny, tromboksany i prostacyklina (3). Cykliczne nadtlenki prostaglandyn, a także same prostaglandyny mogą nie tylko być mediatorami procesów zapalnych, lecz również pośredniczyć w przekaźnictwie bodźców bólowych, uwrażliwiając nocyreceptory (5).
Cyklooksygenaza występuje co najmniej w trzech izoformach. COX-1 określono jako izoenzym konstytutywny (tzw. dobry), którego końcowe produkty miały uczestniczyć wyłącznie w procesach fizjologicznych (działanie ochronne na przewód pokarmowy, utrzymanie prawidłowej czynności nerek, regulacja hemostazy) (7, 8). Natomiast COX-2 określono jako izoenzym indukowany (tzw. zły), którego końcowe produkty miałyby uczestniczyć wyłącznie w procesach patologicznych (ból, zapalenie, gorączka, hamowanie apoptozy) (9, 10). COX-3 jest niedawno odkrytą izoformą COX, której udział w procesie zapalnym nie jest jeszcze do końca poznany (14, 15).
Podane fakty wskazują, że wybiórcze inhibitory COX-2 są lekami bezpieczniejszymi niż klasyczne NLPZ, hamujące zarówno COX-1, jak i COX-2 (16). Niestety założenia te nie są do końca słuszne. COX-2 jest nie tylko enzymem indukowanym przez czynniki prozapalne, ale też w niektórych tkankach (nerki, jajniki) enzymem konstytutywnym (18). Końcowe produkty tego izoenzymu uczestniczą również w procesach naprawczych zrastania się kości (30). Istotne jest, że zahamowanie aktywności COX-2 uczynnia drugą drogę przemian kwasu arachidonowego (szlak lipooksygenazy). Leukotrieny, będące końcowymi produktami tego szlaku, dodatkowo uszkadzają błonę śluzową przewodu pokarmowego (35). Zatem także NLPZ wykazujące większe powinowactwo do COX-2 nie są wolne od ryzyka uszkodzenia przewodu pokarmowego.
Zależnie od swoistości i selektywności hamowania izoform COX, NLPZ można podzielić na trzy grupy: I – klasyczne (pierwszej generacji), silniej hamujące COX-1 niż COX-2, II – preferencyjne (drugiej generacji), hamujące aktywność COX-1 kilka razy słabiej niż COX-2, i III – selektywne (trzeciej generacji), wykazujące niemal wybiórcze powinowactwo do COX-2, które jest ponad 200 razy większe od powinowactwa do COX-1 (8, 9, 13, 14).
Skuteczność w łagodzeniu bólu i stanów zapalnych NLPZ wiąże się z ryzykiem wystąpienia poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (1). Długotrwała terapia NLPZ generuje niekorzystne powikłania, począwszy od nadżerek i wybroczyn podśluzówkowych do zagrażających życiu zmian, takich jak krwawienia i perforacje jelit (8).
Najczęstszymi skutkami ubocznymi są nadżerki i owrzodzenia błony śluzowej dwunastnicy, często nazywane gastropatiami wywołanymi przez NLPZ. Mimo że wrzód trawienny błony śluzowej dwunastnicy rzadko występuje u psów, najczęstszą przyczyną jego powstania jest długotrwałe stosowanie NLPZ I generacji (28, 31). Natomiast według cytowanych autorów, NLPZ II i III generacji mają stosunkowo mały wpływ na tworzenie się ubytków błony śluzowej (19, 20).
Niesteroidowe leki przeciwzapalne powodują także uszkodzenia dalszego odcinka przewodu pokarmowego, nazywane enteropatiami z utratą białka (23, 29). Badania przeprowadzone u ludzi sygnalizują wzrost częstości występowania działań niepożądanych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, będący skutkiem zastosowania koksybów (niesteroidowych leków przeciwzapalnych o kilkaset razy większym powinowactwie do COX-2 niż do COX-1) (12, 13, 22). Dotychczas było niewiele podobnych badań przeprowadzanych na psach (22, 23).
Szkodliwe działanie NLPZ na błonę śluzową jelit jest powszechnie znane, istnieją jednak znaczne międzygatunkowe różnice w skuteczności i toksyczności tych leków. Ekspresja COX-1 i COX-2 w jelitach jest inna u różnych gatunków (30). Zarówno ekspresja COX-1, jak i stosunek COX-1/COX-2 są wyższe np. u psa i szczura w porównaniu z ich ekspresją u ludzi. W związku z tym podatność psów na negatywne skutki NLPZ, np. na enteropatię, jest większa niż ludzi (11, 21, 25). Psy jednak zdecydowanie tolerują lepiej NLPZ niż koty (23).
Dotychczas większość badań u ludzi, dotyczących skutków ubocznych NLPZ, ograniczała się do początkowej części przewodu pokarmowego. Dzięki temu powstało nie do końca trafne przeświadczenie, że najcięższe uszkodzenie (nawet śmiertelne) powstaje w żołądku i dwunastnicy. Jednak nowe, szeroko zakrojone badania pokazują, że stosowanie NLPZ może także zwiększać ryzyko uszkodzeń dalszego odcinka przewodu pokarmowego (12, 13). U ludzi przyjmujących NLPZ z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów aż 40% ciężkich skutków ubocznych odnotowano właśnie w dalszym odcinku przewodu pokarmowego (4).
Cytowani badacze dowiedli, że w przypadkach stosowania NLPZ częstość zmian endoskopowych w początkowym odcinku przewodu pokarmowego obniża się, natomiast wzrasta w dalszym (22). Częstotliwość uszkodzeń towarzyszących stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych w początkowym/dalszym odcinku przewodu pokarmowego w 1996 r. wynosiła 4,1, natomiast w 2005 r. już 1,4 (22).
W badaniach przeprowadzonych w Japonii u 51% pacjentów przyjmujących NLPZ badaniem endoskopowym stwierdzono uszkodzenie błony śluzowej jelita cienkiego (takie same zmiany zaobserwowano tylko u 5% pacjentów, którzy nie stosowali NLPZ) (12, 13). Podobne wyniki uzyskano w innych badaniach, w których stwierdzono uszkodzenie błony śluzowej jelit cienkich u 68% zdrowych ochotników przyjmujących NLPZ przez 14 dni (26). Inni autorzy wykazali uszkodzenie jelita cienkiego u ponad 50% ochotników przyjmujących nieselektywne NLPZ (13).
Cytowani autorzy są zgodni, że to właśnie od czasu rozpowszechnienia endoskopii w gastroenterologii człowieka potwierdzono powstawanie niekorzystnych zmian podczas stosowania NLPZ także w jelitach (krwawienie, nadżerki, perforacje) (33). Dopiero szersze wykorzystanie badania endoskopowego w medycynie weterynaryjnej pozwoliło zgłębić to zagadnienie u psów. Endoskopia jest czułą metodą wykrywania wczesnych uszkodzeń przewodu pokarmowego powodowanych stosowaniem NLPZ u psów. Zmiany obserwowane w jelitach podczas endoskopii odpowiadają zmianom stwierdzanym podczas sekcji (ryc. 1). Fakt ten potwierdza, że badanie endoskopowe jest idealnym narzędziem w diagnozowaniu toksycznego działania NLPZ u psów (9).
Wykazane w badaniach cytowanych autorów zmiany endoskopowe w przewodzie pokarmowym psów potwierdziły, że uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy po podawaniu NLPZ są ze sobą skorelowane. Dodatkowo niekorzystne zmiany błony śluzowej jelita grubego obserwowano w przypadku wszystkich generacji NLPZ, także koksybów.
U psów uszkodzenia przewodu pokarmowego wywołane stosowaniem NLPZ najczęściej występują w części odźwiernikowej żołądka (ryc. 2) i bliższej części dwunastnicy (ryc. 3) (11). W tkankach odźwiernika i dwunastnicy u psów występuje ekspresja zarówno COX-1, jak i COX-2 (35). Inni autorzy udowodnili konstytutywną ekspresję białek COX-2 w błonie śluzowej dwunastnicy psa. Ich badania wykazały ekspresję w tkance u psów, które nigdy nie otrzymywały NLPZ. Jest to w sprzeczności z wcześniejszymi badaniami, które zakładają, że COX-2 jest enzymem indukowanym (17). Analogiczne testy przeprowadzane u ludzi i szczurów wykazały, że ekspresja COX-2 występowała w tkance zmienionej zapalnie (2).