Cryptococcus neoformans jest saprofitycznym, drożdżopodobnym grzybem, którego najważniejszym czynnikiem zjadliwości jest otoczka polisacharydowa, chroniąca go przed fagocytozą. Miejscem predylekcyjnym dla umiejscowienia Cryptococcus neoformans jest układ nerwowy oraz układ oddechowy. Nie stwierdzono predylekcji rasowych, natomiast statystycznie choroba częściej występuje u psów poniżej 4. roku życia. Głównym źródłem zakażenia są odchody gołębi. Do najczęściej spotykanych objawów neurologicznych należą niezborność, drgawki, objawy przedsionkowe, deficyty nerwów czaszkowych, głównie nerwu wzrokowego. Często występują zapalenia górnych dróg oddechowych. Rozpoznanie kryptokokozy układu nerwowego powinno być ustalane po wykonaniu badań krwi, płynu mózgowo-rdzeniowego oraz badań rezonansu magnetycznego (MRI). W badaniu hematologicznym możemy stwierdzić nieznaczną leukocytozę, eozynofilię oraz erytropenię. W badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego stwierdzamy pleocytozę neutrofilową lub rzadziej eozynofilową. W badaniu MRI widoczne jest wzmocnienie sygnału opon mózgowych, można też stwierdzić obecność ziarniniaków, których sygnał wzmacnia się niejednorodnie po dożylnym podaniu paramagnetyku.

Choroby zapalne ośrodkowego układu nerwowego powinny być brane pod uwagę w diagnostyce różnicowej u psów z wewnątrzczaszkowymi objawami neurologicznymi oraz z epizodami napadów padaczkowych (5). Wśród chorób tła zapalnego możemy wyróżnić choroby wywołane przez pierwotniaki, wirusy, grzyby, bakterie oraz choroby tła immunologicznego, tj. GME (granulomatous meningoencephalitis – ziarniniakowe zapalenie mózgu i opon mózgowych), NME (necrotising meningoencephalitis – martwicowe zapalenie mózgu i opon mózgowych), SRMA (steroid responsie meningitis and arteritis – steroidozależne zapalenie opon mózgowych i tętnic). Cechą wspólną chorób tła zapalnego/zakaźnego jest obfity naciek leukocytów do mózgu, opon mózgowych i rdzenia kręgowego (encephalitis/meningitis/myelitis), stąd w badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego stwierdza się pleocytozę.

Charakterystyczną cechą grupy chorób zapalnych ośrodkowego układu nerwowego jest brak predylekcji wiekowych oraz rasowych. Pomimo licznych badań retrospektywnych nie znaleziono ras, które są predestynowane lub obciążone większym ryzykiem ich wystąpienia. Inaczej jest w przypadku chorób tła immunologicznego. Wiemy, że NME występuje u psów rasy yorkshire terier i mopsów, GME u maltańczyków i bischon frise, a SRMA u bokserów i beagle. W badaniu neurologicznym stwierdzamy deficyty wieloogniskowe, tj. paraparezę, niezborność, liczne deficyty nerwów czaszkowych, sztywność i bolesność szyi i karku, napady padaczkowe. Czas trwania choroby waha się od kilku dni do nierzadko kilku miesięcy. Błędem jest zakładanie, że pies, u którego stwierdza się zapalenie układu nerwowego, powinien wykazywać objawy ze strony pozostałych układów.

Cryptococcus neoformans jest saprofitycznym grzybem występującym na całym świecie. Kryptokokoza układu nerwowego jest stosunkowo rzadką chorobą. Badania retrospektywne wykazały, że częstotliwość zachorowań na terenie Europy wynosi < 13/100 000 pacjentów neurologicznych. Kryptokokoza częściej występuje u kotów. Źródłem zakażenia jest gleba, owoce, mleko. Najczęściej jednak psy zakażają się, spożywając odchody gołębi, w których znajdują się otorbione spory (1). Przeważnie dochodzi do zakażenia drogą aerogenną. U zdrowych, immunokompetentnych zwierząt w odpowiedzi na zakażenie następuje wytworzenie immunologicznej odpowiedzi komórkowej, co zapobiega rozprzestrzenieniu się infekcji. U ludzi z upośledzoną odpornością, np. zakażonych wirusem HIV, chorujących na cukrzycę, poddawanych długotrwałej terapii glikokortykosteroidami, zachorowania są częstsze. Podobnie jest u psów. U psów choroba zaczyna się najczęściej od objawów ze strony układu oddechowego, stąd uważa się go za główne wrota zakażenia. Do ośrodkowego układu nerwowego grzyby dostają się drogą hematogenną oraz przez blaszki kości sitowej. Okres inkubacji nie jest do końca poznany, może wahać się od kilku dni do kilku miesięcy.

Wśród objawów ze strony układu nerwowego na pierwszy plan wysuwają się drżenia zamiarowe, drgawki, napady padaczkowe (petit mal, grand mal) (1). Świadomość zwierzęcia może być osłabiona (osowiałość, otępienie), a zachowanie nieprawidłowe, nietypowe dla rasy, tzn. yorkshire terier lub mops będzie stał w gabinecie, niezainteresowany otoczeniem, nieskory do zabaw. W trakcie obserwacji chodu stwierdzamy deficyty, takie jak niezborność czterokończynowa lub niezborność kończyn miednicznych. Podczas wywiadu właściciel donosi, że pies ma problem z wchodzeniem po schodach, a schodząc, długo zastanawia się, stawiając kończyny bardzo ostrożnie. Lekarz może spotkać się z dość kolokwialnym określeniem właściciela (jednakże trafnym), że łapy lub łapa „uciekają” psu w trakcie chodzenia.

Badanie reakcji pozycji i postawy, próba taczkowania bez kontroli wzroku są nieprawidłowe lub osłabione. Pies długo myśli, zanim postawi kończynę piersiową, lekarz może stwierdzić występowanie kroku defiladowego (bardzo wysokie unoszenie kończyn), czyli tzw. hipermetrię, a faza inicjacji ruchu jest wydłużona. Przydatna może być obserwacja, która z łap stawiana jest jako pierwsza do przodu. Następnie należy wykonać skakanie jednokończynowe (hopping) i próbę chodzenia połowicznego (hemiwalking). Odruchy rdzeniowe są często prawidłowe. Wynik badania korektury zależy od stopnia nasilenia objawów nerwowych – może być osłabiona, a nawet zniesiona. W badaniu nerwów czaszkowych można stwierdzić osłabienie lub zniesienie jedno-/obustronne odruchów grożenia, powiekowego, rogówkowego. Czucie na pysku może być nieprawidłowe, występują objawy przeczulicy skóry (hiperestezji). Nierzadko stwierdza się porażenie nerwu twarzowego (n. VII, n. facialis), objawiające się porażeniem i opuszczeniem powieki oraz wargi, a także nadmiernym ślinieniem.

Ryc. 2. Obraz T2 w płaszczyźnie grzbietowej. Widoczna hiperintensywność opon mózgowych (czerwona strzałka). W przedniej części obrazu widoczne gałki oczne. W tylnej części skanu okolica potyliczna.

U niektórych pacjentów objawom neurologicznym towarzyszą objawy zapalenia nerwu wzrokowego i zapalenia siatkówki. Może objawiać się to pogorszeniem wzroku lub wręcz jego utratą (2). Ze względu na fakt, że wrotami zakażenia jest układu oddechowy, może dochodzić do zapalenia zatok i górnych dróg oddechowych, co objawia się nawrotowym, przewlekłym wypływem z nosa, jedno- lub obustronnym, zapaleniem gardła, powiększeniem węzłów chłonnych, utratą apetytu. Okoliczne węzły chłonne (najczęściej podżuchwowe) są powiększone, a temperatura skóry nad nimi może być podwyższona. U niektórych psów pojawiają się zmiany skórne, tj. krosty, guzki, owrzodzenia.

Badania dodatkowe

Ryc. 3. Obraz w sekwencji 3D HYCE, projekcja poprzeczna. Hiperintensywność opon mózgowych.

Spośród badań laboratoryjnych należy wykonać badanie hematologiczne, biochemiczne oraz badanie moczu. W badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego stwierdza się najczęściej pleocytozę neutrofilową, rzadziej występuje pleocytoza eozynofilowa. W zabarwionym preparacie statystycznie grzyby są widoczne w rozmazie tylko w 60% przypadków. Czulszą metodą jest test aglutynacji lateksowej (LAT), wykrywający obecność antygenów otoczki polisacharydowej Cryptococcus neoformans oraz ich miano w surowicy lub w płynie mózgowo-rdzeniowym. Czułość testu określana jest na 98%. Badania naukowe dowodzą, że wysokość miana nie przekłada się na rokowanie. Zauważono jednak prawidłowość, że niskie miana są charakterystyczne dla infekcji trwającej krótko lub gdy mamy do czynienia z pojedynczym ogniskiem. Możliwe jest wykonanie badania mikologicznego oraz posiew uzyskanego materiału.

W przypadku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego, można rozważyć wykonanie rinoskopii. W trakcie badania stwierdza się obrzęk oraz przekrwienie błony śluzowej, nadmierną ilość wydzieliny, najczęściej śluzowej lub śluzowo-ropnej. Zawsze warto pobrać próbkę wydzieliny do badania. Preparat można barwić przy użyciu tuszu indyjskiego albo barwnika Wrighta. W przypadku powiększenia węzłów chłonnych należy rozważyć ich biopsję cienkoigłową i wykonanie badania histopatologicznego. Z doświadczenia wiemy, że niestety nie w każdym pobranym materiale widoczne są grzyby. W takim przypadku można usunąć węzeł chłonny.

Wśród badań obrazowych największą wartość diagnostyczną ma badanie rezonansu magnetycznego (MRI). U ludzi stwierdza się wzmocnienie sygnału opon mózgowych oraz lite zmiany ziarniniakowe, powodujące często efekt masy (ucisk i obrzęk) w stosunku do okolicznej tkanki nerwowej. Sygnał ziarniniaków wzmacnia się niejednorodnie po dożylnym podaniu paramagnetyku. Mogą być też jednak izointensywne w stosunku do płynu mózgowo-rdzeniowego w sekwencji T1 i T2. Brak wzmocnienia może być u ludzi spowodowany upośledzeniem odporności komórkowej (na kryptokokozę chorują najczęściej ludzie z cukrzycą lub HIV). Sekwencja FLAIR jest przydatna do odróżnienia zmian ziarniniakowych od płynu mózgowo-rdzeniowego i cyst podpajęczynówkowych. Badania dowodzą, że u ludzi wyleczonych z kryptokokozy ziarniniaki pozostają widoczne w obrazie MRI przez 5 lat. U ludzi kryptokokoza może występować jako żelatynowe pseudotorbiele w okolicy zwojów podstawnych mózgu oraz w obu półkulach mózgowych.

Dane dotyczące zmian obserwowanych w badaniu MRI przy kryptokokozie u zwierząt są ograniczone. Najbardziej charakterystyczną cechą jest wzmocnienie sygnału opon mózgowych. Mogą występować pojedyncze ogniska wzmocnienia w ich obrębie lub wzmocnieniu może ulegać sygnał wszystkich opon mózgowych. U psów stwierdza się również zmiany ziarniniakowe, których wielkość waha się od 2-3 mm do kilku centymetrów. Niestety ziarniniaki w obrazie MRI zachowują się w zróżnicowany sposób, co znacznie utrudnia ich identyfikację. Najczęściej są hipointensywne w obrazie T1 oraz hiperintensywne w obrazie T2.

Bardzo przydatna jest sekwencja FLAIR, która jest wysoce czuła w stosunku do zmian patologicznych, jednakże mało swoista. Warto pamiętać, że FLAIR ułatwia znalezienie miejsc „podejrzanych” o proces patologiczny w mózgu, co umożliwia zwrócenie na nie baczniejszej uwagi w innych sekwencjach. Znany radiolog weterynaryjny prof. Levine w trakcie wykładów mówi o FLAIR – „make it as ugly as possibile”, co należy rozumieć, że w trakcie oglądania należy obraz FLAIR zrobić jak najmniej wyraźny, ale wzmocnić kontrast, gdyż dopiero wtedy widoczne są niektóre zmiany patologiczne. Często zdarza się, że ogniska ziarniniakowe są widoczne dopiero po podaniu kontrastu – ulegają niejednorodnemu wzmocnieniu. Może występować efekt pierścienia (wzmocnienie przybierające owalny kształt). U niektórych psów choroba może występować wieloogniskowo, u innych w obrazie MRI stwierdza się pojedyncze ogniska ziarniniaków. Istnieją przypadki rozprzestrzenienia kryptokokozy na opuszki węchowe oraz skrzyżowanie nerwów wzrokowych (4).

Leczenie

Ryc. 4. Rozmaz płynu mózgowo-rdzeniowego. Widoczne skupisko granulocytów.

Należy podawać leki przeciwgrzybicze. W przypadku pobrania wymazu lub bioptatu można wykonać mikogram i dobrać lek na jego podstawie. Jeśli mikogramu nie ma, lekiem z wyboru jest itrakonazol lub flukonazol. Obie substancje czynne osiągają stężenia terapeutyczne w ośrodkowym układzie nerwowym. Flukonazol w niewielkim stopniu wiąże się z białkami, stąd osiąga w płynie mózgowo-rdzeniowym nawet 60-80% swojego stężenia w surowicy. Wysokie stężenie uzyskuje również w płynie gałki ocznej oraz moczu. Flukonazol jest głównie wydalany przez nerki w postaci niezmienionej, dlatego należy ostrożnie stosować go u psów z niewydolnością nerek. Okres półtrwania leku wynosi u psów około 15 godzin. Flukonazol powinien być stosowany w dawce 2,5-10,0 mg/ /kg m.c. p.o., podzielonej na dwa podania po jedzeniu.