Wybór chemioterapii jako metody leczenia choroby nowotworowej najczęściej wynika z braku możliwości zastosowania innych metod terapii (zabieg chirurgiczny, radioterapia) lub ma na celu uzupełnienie jednej z tych metod (terapia adiuwantowa). Niezależnie od motywów wyboru terapii oczekuje się całkowitego ustąpienia choroby albo jej zatrzymania oraz zapobiegania wznowom lub przerzutom przy jednoczesnym braku efektów ubocznych. Procesowi leczenia lekami cytostatycznymi mogą jednak towarzyszyć niepożądane objawy. Są one związane z działaniem drażniącym leku w miejscu podania lub mogą skutkować odległymi efektami będącymi wynikiem bardzo wielu czynników. Objawy te mogą wystąpić bezpośrednio po podaniu leku (niekiedy w trakcie podawania) lub po pewnym czasie (od kilkudziesięciu minut do kilkunastu dni).

Efektem ubocznym, który może pojawić się w miejscu podawania leków drogą dożylną, jest miejscowe podrażnienie tkanek. Wydostanie się leków cytostatycznych o silnie drażniącym działaniu (winkrystyna, winblastyna, doksorubicyna, epirubicyna, cysplatyna) poza naczynie krwionośne może spowodować, w zależności od ilości wynaczynionego leku, rumień połączony z wypadaniem włosa, owrzodzenie lub głęboką martwicę. Efekt ten może być potęgowany pobudzeniem zwierzęcia połączonym z próbą lizania i gryzienia bolesnego miejsca. Zmiany te stają się wrotami zakażeń, na które ze względu na immunosupresję w trakcie chemioterapii pacjent jest szczególnie narażony.

Ryc. 1. Zmiany skórne po wynaczynieniu leku cytostatycznego (doksorubicyna).

Aby zapobiec tego typu powikłaniom, konieczne jest bardzo ostrożne podawanie leków cytostatycznych przeznaczonych do podawania dożylnego, po uprzednim założeniu kateteru dożylnego i podaniu płynu (co najmniej 20 ml). Podanie płynu w większej ilości (10-25 ml/kg) dodatkowo wymusza diurezę, chroniąc nerki przed toksycznym działaniem leków. W przypadku stwierdzenia obrzęku w okolicy wkłucia przed podaniem leków, należy założyć nowy kateter w innym miejscu (najczęściej polecana jest żyła odpromieniowa lub odstopowa) i ponownie podając płyn, obserwować, czy nie doszło do wynaczynienia. Po zakończeniu podawania cytostatyków, a przed wyjęciem kateteru należy go przepłukać kilkoma mililitrami płynu fizjologicznego. Zapobiegnie to podrażnieniom związanym z ewentualnym wydostaniem się resztek cytostatyku z kateteru w trakcie jego usuwania.

Ryc. 2. Parametry morfologiczne psa z białaczką rozpoznaną na podstawie biopsji szpiku.

Podawanie chemioterapeutyków w bolusie lub w ciągłym wlewie kroplowym musi być wykonywane przez doświadczonego lekarza weterynarii. W przypadku pojawienia się obrzęku w okolicy wkłucia (świadczącego o wynaczynieniu), należy przerwać infuzję. Nie ostrzykuje się miejsca wynaczynienia dodatkową ilością płynów, gdyż nie zmniejsza to toksycznego działania leków (działanie drażniące jest niezależne od stężenia), a jedynie zwiększa powierzchnię oddziaływania leku na okoliczne tkanki. W zależności od rodzaju wynaczynionego cytostatyku podaje się miejscowo tylko krótko działający hydrokortyzon (zmniejsza reakcję zapalną), wykonuje ciepłe okłady (rozszerzające naczynia i tym samym zwiększające absorpcję z miejsca wynaczynienia) lub podaje hialuronidazę w przypadku wynaczynienia winkrystyny (150 IU/ml w ilości 1 ml hialuronidazy na 1 ml wynaczynionej winkrystyny). Próby odsysania wynaczynionego leku (aspiracja strzykawką) z reguły kończą się niepowodzeniem. Ze względu na bolesność towarzyszącą powstającemu odczynowi zapalnemu, zwierzęciu należy podawać leki przeciwbólowe (meloksykam, metamizol). W celu zminimalizowania wtórnych zakażeń bakteryjnych podaje się antybiotyki o szerokim zakresie działania (amoksycylina z kwasem klawulanowym, enrofloksacyna). Aby zapobiec wylizywaniu, można założyć zwierzęciu kołnierz.

Działanie leków cytostatycznych polega między innymi na zahamowaniu podziałów komórkowych. Im intensywniejsze są podziały, tym lek skuteczniej działa. Większość leków działa w fazie intensywnej mitozy, zaburzając między innymi sam podział poprzez blokowanie wytwarzania wrzeciona kariokinetycznego, blokując wstawianie zasad purynowych i pirymidynowych bądź ich syntezę. Bardzo często zahamowaniu ulegają nie tylko podziały komórek nowotworowych, lecz także innych, zdrowych komórek organizmu, które w warunkach fizjologicznych dzielą się bardzo intensywnie (szpik kostny, nabłonek błon śluzowych, naskórek). W związku z tym jednym z najczęściej obserwowanych objawów ubocznych chemioterapii jest zaburzenie hemopoezy. Wynikiem tego może być niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia. Objawy te wynikają z mielosupresyjnego działania większości leków cytostatycznych (cyklofosfamid, doksorubicyna, epirubicyna, mitoksantron, lomustyna, cysplatyna).

Ryc. 3. Parametry tego samego psa 4 dni po wprowadzeniu chemioterapii asparaginazą (widoczna bardzo silna leukopenia).

W diagnostyce różnicowej należy wykluczyć inne przyczyny spadku wartości parametrów morfologicznych krwi, takie jak rozwijanie się zespołu wykrzepiania śródnaczyniowego, skrwawianie się zwierzęcia do jam ciała lub niedokrwistość autohemolityczną. Mielosupresja pojawia się zwykle po kilku dniach i jest zależna od rodzaju oraz dawki leku, jaki został zaordynowany pacjentowi.

Ryc. 4. Wyłysienia u foksteriera w trakcie prowadzonej chemioterapii (winkrystyna, cyklofosfamid, doksorubicyna).

Najsilniejszy efekt zahamowania czynności szpiku kostnego (NADIR) może wystąpić pomiędzy 5. a 21. dniem po podaniu leku. Aby zapobiec objawom towarzyszącym supresji szpiku kostnego i w porę przedsięwziąć odpowiednie kroki, należy okresowo badać parametry morfologiczne krwi obwodowej. Badanie takie trzeba wykonać przed rozpoczęciem terapii, przed każdym kolejnym podaniem leków cytostatycznych oraz przy zaobserwowaniu klinicznych objawów niedokrwistości (blade błony śluzowe), małopłytkowości (wybroczyny, krwawienia spontaniczne) lub neutropenii (apatia, kaszel, biegunka i przede wszystkim gorączka – jeden stopień powyżej standardowej temperatury dla danego osobnika – właściciel powinien samodzielnie regularnie mierzyć temperaturę ciała u swojego leczonego podopiecznego). W przypadku stwierdzenia liczby płytek poniżej 50 G/l istnieje realne zagrożenie spontanicznymi krwawieniami, w związku z czym chemioterapia ww. lekami powinna być wstrzymana do czasu wzrostu liczby płytek do co najmniej 80-100 G/l. Przy stwierdzeniu wartości hematokrytu poniżej 0,15 l/l należy zaprzestać podawania leków mielotoksycznych i przy braku wzrostu wartości Ht w ciągu 24 godzin rozważyć wykonanie transfuzji krwi.

W zależności od liczby neutrofili we krwi obwodowej podejmuje się odpowiednie kroki według poniższego schematu:

Liczba neutrofili:

• > 3 G/l – brak supresji – kontynuacja terapii
• 2-3 G/l – mierna supresja – redukcja dawki leku do 50%
• 1-2 G/l – silna supresja – przerwa terapii, antybiotyk (sulfonamid + trimetoprim – 15 mg/kg p.o. 2 razy dziennie lub cefaleksyna – 11-22 mg/ /kg p.o. 3 razy dziennie lub ampicylina – 22 mg/ /kg s.c. 2 razy dziennie, względnie enrofloksacyna – 5-10 mg/kg p.o., s.c. 2 razy dziennie, możliwe jest także łączenie ww. antybiotyków oraz chemioterapeutyków i wykorzystanie ich synergizmu, np. amoksycylina z kwasem klawulanowym wraz z enrofloksacyną)
• < 1 G/l – bardzo silna supresja – przerwa terapii, podać antybiotyk, stymulacja leukopoezy –granulocytarny czynnik wzrostu (Neupogen – 3-5 µg/kg).

Ryc. 5. Wyłysienia u kota w trakcie chemioterapii (winkrystyna, cyklofosfamid).

Jednym z najłagodniejszych objawów ubocznych towarzyszących chemioterapii jest brak apetytu. Przyczyną może być prawdopodobne osłabienie powonienia i smaku w wyniku stosowanych leków lub zmiany w obrębie błony śluzowej przewodu pokarmowego, zwłaszcza żołądka. Brakowi apetytu mogą towarzyszyć nudności (ciągłe oblizywanie się, przełykanie śliny) lub wymioty o różnym nasileniu. Przy braku ww. objawów można stymulować apetyt poprzez podawanie smakowitej karmy, podgrzanej lub z dodatkiem tłuszczu. Jeśli mimo to nie wystąpi wzrost łaknienia, można stymulować apetyt farmakologicznie, podając cyproheptadynę (1-2 mg/psa doustnie co 12 godzin) lub diazepam (0,1-0,2 mg/kg kota i.m., bezpośrednio przed posiłkiem). Należy przy tym pamiętać o odpowiednim zbilansowaniu diety u pacjentów onkologicznych. Dieta taka powinna być uboga w krótkołańcuchowe węglowodany (wykorzystywane najintensywniej przez komórki nowotworowe), bogata w wysokiej jakości białka i tłuszcze z dodatkiem argininy oraz wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Na rynku dostępne są gotowe diety komercyjne przeznaczone dla psów z chorobą nowotworową (NTS Diet – Vetfood, oraz n/d – Hill’s).

Wymioty w trakcie chemioterapii mogą być wywołane podrażnieniem ośrodka wymiotnego lub bezpośrednim działaniem drażniącym na błonę śluzową przewodu pokarmowego. Mogą być też związane z wtórnym uszkodzeniem nerek (azotemia, mocznica), wątroby lub zapaleniem polekowym trzustki. Aby zapobiec wymiotom (po wykluczeniu chorób narządowych), które występują najsilniej po 24-72 godzinach po podaniu leków cytostatycznych, podaje się leki przeciwwymiotne o działaniu ośrodkowym. Najskuteczniejszy jest maropitant, podawany w formie iniekcyjnej lub doustnej w dawce 2 mg/kg raz na 24 godziny. Można także podawać metoklopramid (0,1-0,3 mg/kg i.v. co 8-12 godzin) lub butorfanol (0,3-0,4 mg/kg i.m. co 8 godzin). Przy stosowaniu doksorubicyny lub epirubicyny można podawać profilaktycznie maropitant, począwszy od 12. godziny po podaniu leków cytostatycznych przez 2-3 kolejne dni. Dodatkowo podczas podawania leków w terapii wielolekowej, np. przy skojarzeniu doustnych leków, takich jak cyklofosfamid i prednizon, przy zaobserwowaniu objawów spadku apetytu, nudności, wymiotów, w związku z ryzykiem podrażnienia błony śluzowej żołądka, podaje się leki blokujące receptory H₂, takie jak ranitydyna, cymetydyna, famotydyna (w standardowych dawkach). Ze względu na brak łaknienia i osłabienie pragnienia, w przypadku intensywnych wymiotów nie można zapominać o uzupełnianiu płynów drogą parenteralną. Płynoterapia zapobiega odwodnieniu i toksycznemu oddziaływaniu leków na drogi moczowe oraz powoduje szybszą eliminację metabolitów przez nerki.

Podawanie glikokortykosteroidów (wchodzących w skład schematów wielolekowych) może, poza typowymi objawami zwiększonego oddawania moczu i zwiększonego pragnienia, powodować wzmożony apetyt lub wręcz zjadanie przedmiotów niejadalnych. Należy zwrócić uwagę właścicielowi, aby chował wszelkiego rodzaju odpadki organiczne przed psem, dla którego mogą one wtedy być atrakcyjne smakowo. Objawy złego samopoczucia, niestrawności mogą być wynikiem obecności ciała obcego, a nie mylnie rozpoznawanej niewłaściwej reakcji na leki cytostatyczne.