W medycynie człowieka opracowano skalę zaawansowania uszkodzenia wątroby opartą na przyznawaniu punktów w zależności od długości terapii z zastosowaniem potencjalnie hepatotoksycznej substancji, czasu potrzebnego do powrotu wskaźników laboratoryjnych do zakresu wartości referencyjnych, rodzaju objawów oraz tego, czy wystąpił nawrót w przypadku ponownego podania leku. Taka ocena może być pomocna w ustaleniu, jak prawdopodobne jest wystąpienie reakcji niepożądanych w przypadku zastosowania danego leku (21, 22).
Wiele rutynowo stosowanych leków może doprowadzić do wystąpienia objawów ze strony wątroby – od łagodnych objawów klinicznych do zagrażających życiu toksycznych uszkodzeń. W zależności od ekspozycji, dawek lub osobniczej reakcji takie następstwa mogą wywoływać nawet rutynowo stosowane, niekoniecznie typowo hepatotoksyczne leki. Istnieją jednak substancje o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych związanych z wątrobą, między innymi leki przeciwdrgawkowe, antybiotyki, niektóre niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), leki przeciwgrzybicze czy te modulujące odpowiedź autoimmunologiczną.
Antybiotyki
W medycynie człowieka lekami najczęściej powodującymi polekowe uszkodzenie wątroby są antybiotyki, ze szczególnym uwzględnieniem amoksycyliny z kwasem klawulanowym, co może mieć związek z cholestatycznym efektem kwasu klawulanowego (20, 23). Podobny efekt mogą wywoływać sulfonamidy z trimetoprimem. U psów sulfonamidy mogą powodować ostrą reakcję idiosynkrazji. Jej przyczyny nie są do końca poznane, ale są prawdopodobnie związane z cytochromem P-450 i reakcją oksydacji sulfonamidów, a następnie przekształcenia ich do toksycznych metabolitów. Wykazują one jednocześnie działanie hepatotoksyczne związane z martwicą hepatocytów oraz efekt cholestatyczny (18, 19). Czynniki ryzyka nie są dokładnie poznane, ale podejrzewa się, że mogą mieć związek z konkretną marką stosowanego produktu, interakcjami z innymi lekami czy rasą zwierzęcia.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
W medycynie człowieka efekt hepatotoksyczny spowodowany jest najczęściej nimesulidem, ibuprofenem oraz ketoprofenem (20). Leki te nie są powszechnie stosowane u psów i kotów, możliwe jest jednak zatrucie związane ze spożyciem przez zwierzę leków przepisanych dla jego właściciela. W przypadku NLPZ efekt jest w dużym stopniu zależny od gatunku. U psów paracetamol może powodować martwicę wątroby w przypadku znacznego przedawkowania (16), podczas gdy u kotów dominuje toksyczny efekt hematologiczny (hemoliza), a nie działanie związane bezpośrednio z wątrobą (24). W obydwu przypadkach będzie miało to związek z oksydacyjnym uszkodzeniem hepatocytów i erytrocytów w związku z występowaniem toksycznego metabolitu paracetamolu, przekształcanego przez cytochrom P-450. Różnice gatunkowe wynikają z efektywności konwersji paracetamolu do mniej toksycznych metabolitów. Powoduje to znaczną różnicę w wielkości dawki toksycznej. Wynosi ona ponad 200 mg/kg w przypadku psów, natomiast u kotów nawet jedna tabletka 200 mg paracetamolu na zwierzę może wywołać objawy kliniczne związane z methemoglobinemią.
W przypadku zatrucia spowodowanego paracetamolem możliwe jest użycie swoistego antidotum, którym jest N-acetylocysteina, powodująca detoksyfikację aktywnego metabolitu paracetamolu. W przypadku innych przedstawicieli NLPZ terapia będzie miała działanie objawowe i regenerujące powstałe uszkodzenia. Leki takie jak meloksykam czy etodolak mogą wywoływać efekty uboczne raczej w przypadku długotrwałego stosowania (25), związane częściej z zapaleniem żołądka, uszkodzeniem błony śluzowej czy obniżonym czasem protrombinowym. Dla karprofenu opisywane są pojedyncze przypadki ostrego uszkodzenia wątroby u psów (26, 27). Może on również powodować reakcję idiosynkrazji (28). Mimo to w trwającym dwa miesiące badaniu klinicznym na większej grupie psów był on dobrze tolerowany, nie wpływając na wyniki badań krwi w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (29). W innym badaniu przeprowadzonym na 36 psach, oceniającym długotrwałe (90 dni) stosowanie takich NLPZ jak meloksykam, etodolak, karprofen, fluniksyna i ketoprofen, u większości psów występował pozytywny wynik testu na krew utajoną w kale (25).
Leki kardiologiczne
Amiodaron stosowany przy arytmiach komorowych w badaniach prowadzonych przez Kraus i wsp. (2009) (30) powodował hepatotoksyczność u nawet 45% psów. Objawiała się ona wystąpieniem objawów klinicznych, wzrostem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) i hiperbilirubinemią.
Leki przeciwdrgawkowe/przeciwdepresyjne
Fenobarbital stosowany długotrwale u psów z padaczką może powodować wzrost parametrów wątrobowych, wzrost stężenia kwasów żółciowych w surowicy oraz zmiany histopatologiczne wątroby, takie jak włóknienie przestrzeni wrotnych lub rozrost przewodów żółciowych. Działanie hepatotoksyczne fenobarbitalu jest zależne od dawki, w związku z tym odpowiedni monitoring i utrzymywanie najniższej skutecznej dawki są niezwykle istotne w celu unikania efektów ubocznych ze strony wątroby. Hepatotoksyczność występuje tylko w przypadku długotrwałej terapii. Nie potwierdzono tego efektu przy krótkotrwałym stosowaniu, nawet w przypadku podawania pozajelitowego (18).
Opisany został również przypadek ostrego uszkodzenia wątroby u 9-letniej samicy rottweilera, u której zastosowano zonisamid – lek przeciwdrgawkowy stosowany w politerapii lub w padaczce lekoopornej. Objawy wystąpiły po trzech tygodniach od rozpoczęcia leczenia, ze znacznym wzrostem aktywności ALT, AST i ALP, hiperbilirubinemią i hipercholesterolemią (21).
W przypadku kotów diazepam, który może być używany w terapii przeciwdrgawkowej, behawioralnej albo jako lek wspomagający zwiotczenie mięśni, nie jest zalecany do długotrwałego leczenia ze względu na ryzyko wystąpienia ostrego uszkodzenia wątroby. Zmiany stwierdzane w wątrobie były związane z martwicą hepatocytów, rozrostem i wysiękowym zapaleniem przewodów żółciowych (31). Mechanizm uszkodzenia wątroby u kotów nie jest całkowicie poznany, natomiast podejrzewa się związek ze swoistą dla kotów biotransformacją w wątrobie oraz zahamowaniem przepływu żółci skutkującym akumulacją metabolitów w hepatocytach (31). Ma to szczególne znaczenie w przypadku dłużej trwającej terapii doustnej lub powtarzającego się podawania dożylnego. Mimo to u zwierząt z istniejącymi już problemami wątrobowymi toksyczne reakcje mogą występować już po dwukrotnym podaniu dożylnym (32).
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol, ketokonazol, flukonazol oraz amfoterycyna B mogą wpływać na wzrost ALT i ALP, najczęściej w sposób zależny od dawki. Wystąpienie tego efektu nakazuje natychmiastowe zaprzestanie podawania leku i rozpoczęcie leczenia osłaniającego wątrobę. W badaniu retrospektywnym obejmującym 15 psów otrzymujących ketokonazol doustnie w związku z infekcją Malassezia sp. u wszystkich doszło do podwyższenia wartości enzymów wątrobowych, a u pięciu stwierdzono przewlekłe zapalenie wątroby (33).
Leki cytostatyczne
Lomustyna stosowana w nowotworach mózgu, guzach z komórek tucznych, w białaczce oraz chłoniakach może działać hepatotoksycznie, a podniesienie aktywności ALT w trakcie terapii powinno być wskazaniem do jej przerwania. W retrospektywnej ocenie wyników 206 psów poddanych chemioterapii z użyciem lomustyny u prawie 40% występowały objawy żołądkowo-jelitowe, około 50% wykazywało wzrost aktywności ALT, a u 1,2% doszło do niewydolności wątroby (34). W badaniu klinicznym z udziałem 10 zdrowych psów aż siedem wykazywało objawy uszkodzenia lub niewydolności wątroby (35), które mogły być związane obniżeniem stężenia glutationu – głównego wewnątrzkomórkowego antyoksydantu wytwarzanego w wątrobie.
Leki immunosupresyjne
Azatiopryna może powodować znaczny wzrost aktywności ALT oraz ALP, a nawet wywoływać żółtaczkę, średnio w ciągu dwóch tygodni (36). Uszkodzenie wątroby w przypadku azatiopryny jest spowodowane występowaniem toksycznych metabolitów tlenowych i obniżeniem stężenia glutationu. W związku z tym zalecany jest regularny monitoring pacjentów otrzymujących ten lek, z uwzględnieniem badań hematologicznych oraz profilu biochemicznego wątroby (ALT, ALP, bilirubina).
