Leki stosowane w endokrynopatiach
Metimazol stosowany w nadczynności tarczycy może powodować u kotów ostrą reakcję idiosynkrazji. Reakcja z reguły występuje w ciągu pierwszego miesiąca lecznia. Hepatotoksyczność w tym przypadku wiąże się zarówno z martwicą hepatocytów, jak i z działaniem cholestatycznym, co skutkuje wzrostem aktywności enzymów wątrobowych ALT i ALP, rzadziej żółtaczką (18).
Znany jest również przypadek ostrego uszkodzenia wątroby przy leczeniu mitotanem, związanego z występowaniem znacznego podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych oraz bilirubiny, wydłużeniem czasu protrombinowego, spadkiem stężenia mocznika oraz glukozy poniżej zakresów referencyjnych (37).
Wchłanianie leków w jelicie a mikrobiota
Wiele czynników zewnętrznych ma wpływ na skład mikrobioty jelitowej, począwszy od diety, środowiska, kończąc na substancjach leczniczych stosowanych u zwierzęcia. Leki mogą oddziaływać na mikrobiotę jelitową, ale co ciekawe, w ostatnich latach badany jest również wpływ mikrobioty jelitowej na metabolizowanie leków, zmiany w ich farmakodynamice, farmakokinetyce czy transporcie. Może się to odbywać poprzez bezpośrednie przekształcanie samego leku, ale również poprzez zmiany w odpowiedzi immunologicznej albo metabolizmie leku w układzie pokarmowym (38).
W medycynie człowieka stwierdzono występowanie zależności w przypadku jednoczesnego stosowania antybiotyków, takich jak ampicylina, tetracykliny, cefalosporyny, z amlodypiną, polegającej na zwiększonym wchłanianiu amlodypiny w związku z zaburzeniami flory jelitowej spowodowanymi działaniem antybiotyków (39). Zimmerman i wsp. (40) przeprowadzili badanie oceniające 76 różnych typów bakterii jelitowych oraz ich zdolności metabolizowania 271 leków, wykazując możliwy wpływ różnorodnego osobniczego składu mikrobioty jelitowej na wchłanianie oraz metabolizm leków u pacjentów. Przykładowo diltiazem, który standardowo jest metabolizowany w wątrobie, okazuje się substratem także dla enzymów produkowanych przez składnik ludzkiej mikrobioty jelitowej – Bacteroides thetaiotaomicron, które rozkładają ten lek na dwa aktywne metabolity, podobnie jak ma to miejsce w wątrobie. Wskazuje to na mnogość interakcji występujących pomiędzy wchłanianiem, mikrobiotą jelitową i kombinacjami stosowanych leków, które nie zostały jeszcze dokładnie poznane, a mogą mieć znaczny wpływ na ich biodostępność i spodziewane działanie.
Leki mogą wpływać na mikrobiotę jelitową na różne sposoby. W przypadku antybiotyków najczęściej dochodzi do działania bakteriobójczego, niestety nie wybiórczego, powodującego śmierć nie tylko szczepów patogennych, ale również tych korzystnie wpływających na jelita. Częste stosowanie antybiotyków powoduje rozwój oporności bakterii bytujących w jelicie, zmniejszenie ich liczebności i różnorodności. Przykładowo metronidazol, tylozyna i amoksycylina z kwasem klawulanowym mogą sprzyjać występowaniu trwałej dysbiozy i przerostu opornych E. coli (10, 41). W przypadku zwierząt rosnących stosowanie antybiotyków może opóźniać prawidłowy rozwój mikrobiomu jelitowego (42).
Nie tylko antybiotyki mają wpływ na bakterie bytujące w jelicie, ale również leki cytostatyczne, leki stosowane u pacjentów kardiologicznych (digoksyna, inhibitory ACE, blokery kanałów wapniowych), NLPZ oraz inhibitory pompy protonowej, które mają złożone interakcje z mikrobiomem (43).
Inhibitory pomp protonowych powodują zmiany pH, co może wpływać na obniżenie proliferacji korzystnych bakterii jelitowych. Inne patomechanizmy obejmują zmiany w szybkości pasażu treści pokarmowej, modulowanie miejscowej odpowiedzi immunologicznej czy bezpośrednie zmiany w metabolizmie mikroorganizmów w jelicie. Zmiany w motoryce pasażu jelitowego mogą być również wywołane przez leki opioidowe, powodujące takie objawy kliniczne jak zaparcia, wzdęcia, refluks, a z punktu widzenia komórek mikrobioty ich obniżoną proliferację i zaburzenia funkcjonowania.
NLPZ mogą podlegać metabolizmowi w jelicie poprzez wytwarzaną przez bakterie jelitowe glukuronidazę, przekształcającą leki do toksycznych metabolitów powodujących uszkodzenie błony śluzowej jelit. Ma to miejsce szczególnie w przypadku przerostu C. perfringens czy E. coli. NLPZ mogą też zaburzać metabolizm kwasów tłuszczowych w jelicie, co zwiększa ryzyko postępowania dysbiozy jelitowej (38).
Wspomniany wcześniej amiodaron również podlega interakcjom z mikrobiotą jelitową, której zaburzony skład w przypadku zmian pH może powodować zwiększone wchłanianie leku i jego podwyższoną toksyczność (39). Dla odmiany w badaniach na szczurach stwierdzono korzystne działanie benazeprylu i enalaprylu na odtwarzanie mikrobioty (38).
W chorobach nowotworowych występują liczne powiązania między nowotworem, mikrobiotą oraz stosowanymi lekami cytostatycznymi. Najczęściej występującym powikłaniem u psów jest biegunka wywołana chemioterapią. Występowanie ostrej biegunki wiąże się z dysbiozą jelitową, a badania prowadzone w medycynie człowieka wskazują, że skuteczność chemioterapii może być obniżona w przypadku zaburzeń flory jelitowej (44).
Ocena parametrów wskazujących na negatywny wpływ na mikrobiotę lub wątrobę
W przypadku podejrzenia negatywnego wpływu leku na mikrobiotę jelitową albo wątrobę w pierwszej kolejności oceniany jest stan kliniczny pacjenta. Do minimum diagnostycznego powinno należeć wykonanie badania morfologicznego krwi, rozszerzonego profilu biochemicznego surowicy, badania moczu oraz badania ultrasonograficznego. Przy podejrzeniu uszkodzenia wątroby jedną z pierwszych i najczęściej rozpoznawanych zmian jest wspomniany już wcześniej wzrost aktywności enzymów wątrobowych, takich jak AST, ALT i ALP, z możliwym (ale nie zawsze obecnym) równoczesnym występowaniem hiperbilirubinemii.
Co ciekawe, w medycynie człowieka stosowana jest wartość R, pomagająca w ustaleniu rodzaju wspomnianego wcześniej uszkodzenia wątroby. Wartość powyżej 5 dotyczy uszkodzenia hepatocytów, a wartość poniżej 2 uszkodzenia związanego z wystąpieniem cholestazy. Nie jest to rutynowo stosowany parametr u psów i kotów, ale może być pomocny w początkowej ocenie zaburzeń, które następnie będą potwierdzone dodatkowymi badaniami.
W przypadku negatywnego wpływu na mikrobiotę jelitową istotnym parametrem jest wspomniany wcześniej Indeks Dysbiozy. Standardowo wykonywane posiewy prowadzą raczej do wykrycia bakterii chorobotwórczych. Istotne bakterie tworzące mikrobiom jelitowy należą do bakterii ściśle beztlenowych, przez co wykrycie ich za pomocą standardowej hodowli nastręcza trudności i sprawia, że tradycyjna hodowla nie jest przydatna przy ocenie mikrobioty jelitowej (45).
Przydatnym wskaźnikiem może być również stężenie kobalaminy (witaminy B12), która jest całkowicie absorbowana w jelicie cienkim. U psów z dysbiozą jelitową jej stężenie jest obniżone w wyniku zwiększonego zużycia przez bakterie bytujące w jelicie (46).
Znaczenie profilaktyki
Bardzo istotne w przypadku pacjentów z problemami z wątrobą i mikrobiotą jelitową jest odpowiednie żywienie i dieta, jak również stosowanie dodatków o właściwościach wspomagających. Właściciele psów i kotów coraz lepiej rozumieją, jak duże znaczenie ma zastosowanie profilaktyki, odpowiedniej diety, a także suplementów, które są bardzo popularne na rynku. Z medycznego punktu widzenia stosowanie suplementów diety w przypadku dysfunkcji wątrobowych, a przede wszystkim przy uszkodzeniu wątroby wywołanym przez leki jest zasadne. W sytuacji polekowego uszkodzenia wątroby postępowanie medyczne polega w głównej mierze na odstawieniu leku i zastosowaniu leczenia wspomagającego oraz objawowego, jako że nie zawsze istnieje swoiste antidotum (wspomniany wcześniej wyjątek – paracetamol lub inne leki podlegające oksydacji do toksycznych metabolitów w wątrobie).
