Tabela I. Wyniki badań laboratoryjnych u psów w wybranych chorobach wątroby

U psów obraz kliniczny chorób wątroby jest zróżnicowany i nie zawsze towarzyszą mu żółtaczka, poliuria i polidypsja, powiększenie wątroby lub obrysu jamy brzusznej. Dlatego zarówno w chorobach wątroby wrodzonych, jak i nabytych, niezależnie od ich przebiegu – ostrego bądź przewlekłego, do ustalenia rozpoznania niezbędne jest wykonanie badań dodatkowych, w tym laboratoryjnych, obrazowych (ultrasonografia, RTG) i histopatologicznych (biopsja aspiracyjna cienkoigłowa, biopsja wątroby) (1). W diagnostyce laboratoryjnej chorób wątroby wykorzystywane są testy czynnościowe, do których zalicza się oznaczanie stężeń kwasów żółciowych, amoniaku, bilirubiny, białka całkowitego, albumin, cholesterolu i mocznika. Na ocenę stopnia uszkodzenia hepatocytów i komórek śródbłonka dróg żółciowych pozwala natomiast określenie aktywności enzymów komórkowych, takich jak transferazy, fosfatazy czy dehydrogenazy (tab. I) (1-3).

Tabela II. Podział chorób wątroby psów ze względu na przyczynę

Do chorób wątroby najczęściej spotykanych w praktyce klinicznej u psów zaliczane są: przewlekłe idiopatyczne zapalenie wątroby, rodzinne przewlekłe zapalenie wątroby, niewydolność wątroby wywołana lekami, ostra martwica wątroby, wrodzone i nabyte zespolenie oboczne wrotno-główne oraz pierwotne i wtórne nowotwory wątroby (tab. II) (2, 3). Zapalenie wątroby wytwórcze ziarniniakowe występuje u 5% psów z zapaleniem wątroby, zrazikowe rozwarstwiające u 3%, podczas gdy w 12% przypadków forma zapalenia pozostaje nierozpoznana. Niewydolność wątroby w ponad 51% przypadków ma przebieg przewlekły, w 21% przypadków podostry, a jedynie w mniej więcej 8% przypadków ostry (4).

Ostra niewydolność wątroby

Do rozwoju ostrej niewydolności wątroby (ONW) dochodzi, gdy uszkodzeniu ulega ponad 80% narządu. Najczęstszą przyczyną jest ostra martwica spowodowana działaniem leków (sulfonamidy z trimetoprimem, karprofen, prymidon, mebendazol, ketokonazol, halotan), czynników zakaźnych (herpeswirus, Leptospira spp., Babesia canis, adenowirus psów typ 1) oraz będąca skutkiem zaostrzenia się przewlekłych procesów chorobowych w obrębie narządu (1, 2). Objawy kliniczne ONW nie są swoiste i nie zawsze towarzyszy jej żółtaczka. Najczęściej obserwowana jest nagła utrata apetytu, apatia, wymioty, czasem w badaniu palpacyjnym jamy brzusznej stwierdzane jest powiększenie wątroby. Przy zaostrzeniu procesu przewlekłego mogą wystąpić objawy wyniszczenia organizmu, stwierdzane bywa także wodobrzusze (2, 5).

Zażółcenie błon śluzowych i skóry obserwowane jest, gdy stężenie bilirubiny w surowicy przekroczy 2 mg/dl. Na skutek silnej niewydolności narządu często dochodzi do gwałtownego wzrostu stężenia amoniaku we krwi, co wywołuje encefalopatię wątrobową. Dobrym wskaźnikiem ONW u psów jest stężenie kwasów żółciowych, które wzrasta jeszcze przed pojawieniem się żółtaczki. W martwicy ogniskowej jednak stężenie kwasów żółciowych, zarówno po 12-godzinnej głodówce, jak i w 2 godziny po karmieniu, jest prawidłowe (poniżej 2,5 µmol/l). Dopiero w masywnej martwicy narządu wyniki obu oznaczeń kwasów żółciowych mogą być podwyższone (powyżej 20 µmol/l) (2, 3, 6).

Na skutek uszkodzenia hepatocytów dochodzi do uwolnienia wewnątrzkomórkowych enzymów cytoplazmatycznych, tj. aminotransferazy alaninowej (ALT) i asparaginianowej (AST-1), a przy ciężkim uszkodzeniu komórek również enzymów mitochondrialnych (AST-2). Proporcje między frakcją cytoplazmatyczną a mitochondrialną AST są jak 1 : 4. Gdy jednocześnie wzmaga się ucisk na przewody żółciowe, wzrasta aktywność γ-glutamylotransferazy (GGT) i fosfatazy zasadowej (ALP), które są enzymami integralnie związanymi z błonami komórkowymi. W przebiegu ONW stwierdzany jest wzrost aktywności ALT i AST, nawet 30-krotnie powyżej górnej granicy wartości referencyjnych. Wyniki aktywności AST przewyższają aktywność ALT, a podwyższone wartości obu enzymów utrzymują się przez kilka do kilkunastu dni, w zależności od zasięgu uszkodzenia hepatocytów i postępu choroby (ryc. 1). Zawsze jednak aktywność ALT, z powodu dłuższego okresu półtrwania tego enzymu, jest dłużej podwyższona niż AST (1, 2, 7). Jak dotąd nie została wykazana korelacja między stopniem uszkodzenia narządu a wzrostem aktywności aminotransferaz. W ciężkiej martwicy wątroby aktywność ALT i AST wzrasta gwałtownie, co jest wynikiem głównie uszkodzenia hepatocytów, a aktywność GGT i ALP jest tylko nieznacznie podwyższona. Podczas leczenia pacjenta, w kolejnych badaniach przy prawidłowej regeneracji hepatocytów dochodzi do szybszego powrotu do normy ALT, a wolniejszego AST. Gdy aktywność ALT obniża się o ponad połowę co 3 dni (okres półtrwania 2,5 dnia), świadczy to o prawidłowej regeneracji hepatocytów (2).

Bardzo czułym (92%) wskaźnikiem martwicy komórek wątroby jest wzrost aktywności enzymu mitochondrialnego dehydrogenazy glutaminianowej (GLDH). Zakres wartości referencyjnych dla psa wynosi 0-9 U/l. Nie jest to jednak rutynowo wykonywane oznaczenie ze względu na trudności metodyczne (przechowywanie materiału w temperaturze 4°C, ograniczona dostępność substratu do reakcji u poszczególnych producentów) (8). Innym wartym badania enzymem cyklu mocznikowego jest arginaza (ARG), której aktywność u psa powinna wahać się w zakresie 0-9 U/l. Jej wysoka wartość diagnostyczna wynika z krótkiego okresu półtrwania (1,5 godziny), dzięki czemu może być wykorzystana jako czuły wskaźnik prognostyczny w terapii ONW (2, 6, 7).

Dodatkowo u pacjentów z ONW mogą być obserwowane zaburzenia krzepnięcia będące wynikiem zahamowanej syntezy czynników krzepnięcia. Najczęściej w wywiadzie uzyskiwane są informacje o smolistym kale. Wydłużeniu ulega czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). W badaniu hematologicznym, gdy występują silne krwawienia, widoczna jest niedokrwistość, przy jednocześnie podwyższonej liczbie leukocytów. Ważnym i niekorzystnym wskaźnikiem prognostycznym u pacjentów z ONW jest pojawienie się małopłytkowości z towarzyszącą jej trombopatią, która jest wynikiem wysokiego stężenia amoniaku. W rozpoznawaniu ONW zalecane jest również wykonanie badania ogólnego moczu, w którym wykrywana jest bilirubina oraz kryształy tyrozyny i cystyny, będące wskaźnikami silnego toksycznego uszkodzenia wątroby (1, 2, 9).

Niezwykle pomocne w różnicowaniu ONW od przewlekłej niewydolności wątroby w fazie zaostrzenia jest zastosowanie technik obrazowych, ze szczególnym uwzględnieniem badania ultrasonograficznego, w którym dokładnej ocenie zostaje poddana wielkość narządu, zmiany w budowie miąższu i pęcherzyka żółciowego oraz układu naczyniowego narządu (1, 2).

Uszkodzenie wątroby wywołane lekami

Długotrwałe stosowanie leków przeciwdrgawkowych, glikokortykosteroidów (GKS) lub leków przeciwpasożytniczych bardzo często prowadzi do przewlekłej niewydolności wątroby. W niektórych przypadkach jednak reakcja na zastosowany lek może mieć charakter ostrej niewydolności wątroby i prowadzić do śmierci pacjenta.

Terapia lekami przeciwpadaczkowymi (prymidon, fenytoina, fenobarbital) trwająca ponad pół roku doprowadza u jednej piątej pacjentów do zmian w wątrobie. Z reguły ma miejsce obniżenie stężenia albumin i podwyższenie stężenia bilirubiny w surowicy. Najsilniejsze działanie hepatotoksyczne wykazuje prymidon podawany pojedynczo i w połączeniu z innymi lekami, a najbezpieczniejszy jest fenobarbital. Leczenie tymi preparatami prowadzi do podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza ALP – 5-8-krotnie, i ALT – 2-4-krotnie, co jest skutkiem aktywacji enzymów mikrosomalnych (1). Jedynie aktywność GGT nie ulega zmianie. O trwałym uszkodzeniu hepatocytów świadczą wyniki ALT przekraczające ALP przy stężeniu fenobarbitalu w surowicy powyżej 40 µg/ml (2).

Na skutek długotrwałego podawania GKS aktywność ALP może wzrosnąć nawet 100-krotnie, co bezpośrednio wynika ze wzrostu aktywności izoenzymu CALP indukowanego poziomem glikokortykosteroidów, a nie jest skutkiem zastoju żółci. Izoenzym ten jest termostabilny (ALP termostabilna) i w 80-90% oporny na działanie 4,2 mM lewamizolu, co pozwala na oddzielenie go od frakcji kostnej (BALP) i wątrobowej (LALP). Oznaczenie aktywności CALP umożliwia ponadto rozpoznanie hiperadrenokortycyzmu (2, 5-7). Długotrwałe stosowanie GKS powoduje także wzrost aktywności GGT (6-10-krotnie) oraz 2-4-krotny wzrost aktywności ALT. Glikokortykosteroidy nie wpływają na zmianę stężenia kwasów żółciowych mierzoną zarówno na czczo, jak i po posiłku. Dane z wywiadu o stosowaniu GKS, powiększenie wątroby, poliuria, polidypsja i wzrost ALP w surowicy zazwyczaj wystarczają do ustalenia rozpoznania. Po przerwaniu terapii GKS wyniki aktywności ALP wracają do normy, jednak w czasie od kilku tygodni do nawet kilku miesięcy (1, 2, 10).

Do martwicy w ostrej niewydolności wątroby może doprowadzić również stosowanie leków przeciwpasożytniczych (mebendazol, oksybendazol i dietylkarbamazyna). Reakcję na nie cechuje zmienność osobnicza, ale z reguły dochodzi do gwałtownego pogorszenia stanu klinicznego pacjenta – apatii, braku apetytu, krwistych biegunek i żółtaczki. W badaniu laboratoryjnym wzrasta aktywność wszystkich enzymów wątrobowych. Najczęściej ten typ polekowego uszkodzenia wątroby występuje u dobermanów, a objawy kliniczne pojawiają się po mniej więcej miesiącu od podania preparatu (1, 2, 11).

W przypadku zdiagnozowania niewydolności wątroby na skutek stosowanych leków, zalecane jest – o ile jest to możliwe – odstawienie leku lub znaczne obniżenie jego dawki i monitorowanie aktywności ALT, która w ciągu tygodnia powinna obniżyć się o połowę (2).