Choroby wewnętrzne Koty Psy

Kliniczne zastosowanie biomarkerów nerkowych

13/01/2025

NGAL

NGAL jest nowym biomarkerem moczu służącym do klinicznego wykrywania uszkodzeń kłębuszków nerkowych i uszkodzeń cewkowo-śródmiąższowych. U zdrowych zwierząt to niskocząsteczkowe białko swobodnie przechodzi przez błonę kłębuszków nerkowych i jest prawie całkowicie reabsorbowane przez kanaliki proksymalne nerek.^4,33 Istnieje coraz więcej dowodów na wykorzystanie NGAL jako biomarkera AKI. Ostatnio badano przydatność tego biomarkera do identyfikacji wczesnego uszkodzenia nerek (w porównaniu z kreatyniną w surowicy) u psów i kotów otrzymujących leki nefrotoksyczne (na przykład aminoglikozydy).³⁵ Jedno z badań wykazało, że u psów otrzymujących gentamycynę NGAL w istotny sposób wzrósł kilka dni przed wzrostem stężenia kreatyniny.³⁵ Odkrycie to może pozwolić na dokładniejsze monitorowanie naszych pacjentów pod kątem uszkodzenia nerek wywołanego lekami, umożliwiając podejmowanie świadomych decyzji dotyczących wprowadzanych na bieżąco metod leczenia. Głównym ograniczeniem stosowania NGAL jako biomarkera uszkodzenia nerek jest to, że jego wzrost może wynikać z przyczyn pozanerkowych (takich jak choroby dolnych dróg moczowych).³² Ponieważ stężenie NGAL w moczu może być znacznie podwyższone w przypadku ropomoczu, lekarz powinien ostrożnie interpretować wyniki NGAL w moczu u każdego pacjenta dotkniętego współistniejącą chorobą dolnych dróg moczowych.

GGT

GGT jest enzymem błonowym występującym w komórkach nabłonka części proksymalnej kanalików nerkowych, który może być uwalniany do moczu wraz z początkiem uszkodzenia kanalików nerkowych. Ze względu na dużą masę molekularną GGT w osoczu nie jest swobodnie filtrowane przez błonę kłębuszków nerkowych. Dlatego zwiększone stężenie GGT w moczu może w wiarygodny sposób odzwierciedlać uszkodzenie kanalików, jeżeli bariera kłębuszkowa jest nienaruszona.³⁶ Ten enzym kanalikowy można rutynowo mierzyć w moczu za pomocą tych samych analizatorów, które są używane do pomiaru GGT w surowicy lub osoczu psów i kotów. U zdrowych zwierząt GGT jest na ogół obecne w moczu w niewielkiej ilości.³⁶ Obecnie trwają prace nad określeniem zakresów wartości referencyjnych dla GGT w moczu. Wiele badań przytacza różne wartości dla zdrowych dorosłych psów.^36,37 Mimo że lekarze nie oznaczają rutynowo GGT w moczu, jego pomiar można uznać za rozsądne postępowanie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem uszkodzenia kanalików (na przykład otrzymujących leki nefrotoksyczne). Seryjne pomiary GGT mogą umożliwić rozpoznanie wczesnego AKI i stanowić sposób monitorowania reakcji na leczenie.

Perspektywy na przyszłość

Aktualnie stosowane markery

W odniesieniu do SDMA potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia, czy marker ten jest bardziej czuły w monitorowaniu choroby i przewidywaniu jej skutków, oraz zbadania wpływu innych czynników pozanerkowych na stężenie SDMA. Ponadto, jeśli SDMA pozwala na wczesne rozpoznanie CKD lub AKI, potrzebne są dalsze badania, by ustalić, jak najlepiej postępować z takimi pacjentami. W przypadku UPC, chociaż oznaczenie tego wskaźnika w moczu jest niezbędnym krokiem diagnostycznym do oceny białkomoczu nerkowego, jego niska swoistość w określaniu stopnia i miejsca uszkodzenia nerek wskazuje na konieczność wprowadzenia bardziej swoistych markerów uszkodzenia kłębuszków i kanalików nerkowych.

Markery przyszłości

Kilka biomarkerów nerkowych jest ocenianych w badaniach weterynaryjnych i być może będą one mogły być wykorzystywane w przyszłości jako narzędzia do identyfikacji i monitorowania uszkodzeń i chorób nerek (ryc. 1). Badania wykazały, że kilka markerów jest swoistymi wskaźnikami uszkodzenia kłębuszków nerkowych, w tym immunoglobuliny (A, G i M), białko C-reaktywne, tromboksan B2 i transferyna. Prowadzone są również badania nad licznymi markerami uszkodzenia kanalików nerkowych, takimi jak RBP – białko wiążące retinol (ang. retinol-binding protein), cystatyny B i C, THP – białko Tamma-Horsfalla (ang. protein Tamm-Horsfall), NAG (N-acetylo-ß-D-glikozaminidaza, ang. N-acetyl-ß-D-glucosaminidase), KIM-1 (cząsteczka uszkodzenia nerek 1, ang. kidney injury molecule 1), klasteryna i F2-izoprostany. Ponadto ocenianych jest kilka markerów zwłóknienia miąższu nerek [TGF-ß1 (transformujący czynnik wzrostu ß1, ang. transforming growth factor ß1) i PIIINP (aminoterminalny peptyd prokolagenu III, ang. procollagen III aminoterminal peptide)] oraz zmienionego metabolizmu nerkowego (FGF-23 – czynnik wzrostu fibroblastów 23, ang. fibroblast growth factor 23). Pomiar tych biomarkerów może stać się szerzej dostępny w diagnostyce klinicznej w celu lokalizacji wczesnego uszkodzenia nerek. Należy przeprowadzić więcej badań, zanim pomiar tych biomarkerów będzie mógł być rutynowo wykorzystywany w tym celu w praktyce lekarsko-weterynaryjnej, ale lekarz weterynarii powinien o nich pamiętać w nadchodzących latach.

Podsumowanie

Poczyniono znaczne postępy w ocenie wykorzystania różnych nowych biomarkerów u psów i kotów z chorobami nerek. Liczba dostępnych na rynku testów do oceny czynności nerek i stopnia ich uszkodzenia jest jednak nadal ograniczona, stąd konieczne jest prowadzenie dalszych badań. W niniejszym artykule zwrócono uwagę na kilka nowych biomarkerów, które prawdopodobnie pomogą we wczesnym wykrywaniu chorób nerek u psów i kotów, ich monitorowaniu i ocenie rokowania. Jest jednak mało prawdopodobne, aby pojedynczy biomarker umożliwił uzyskanie pełnego obrazu czynności lub uszkodzenia nerek u danego zwierzęcia. Bardziej prawdopodobne jest, że będziemy potrzebować panelu markerów, aby zapewnić naszym podopiecznym kompleksową ocenę stanu zdrowia nerek.

Today’s Veterinary Practice • Vol 12, No 5, September/October 2022, p. 67

Autumn N. Harris, DVM, DACVIM (SAIM)

Eleanor Brown, DVM

University of Florida College of Veterinary Medicine

Reprinted with permission from Today’s Veterinary Practice (todaysveterinarypractice.com)

PIŚMIENNICTWO

1. Lund EM, Armstrong PJ, Kirk CA, et al. Health status and population characteristics of dogs and cats examined at private veterinary practices in the United States. JAVMA. 1999;214(9):1336-1341.

2. Kerl ME, Cook CR. Glomerular filtration rate and renal scintigraphy. Clin Tech Small Anim Pract. 2005;20(1):31-38.

3. Haller M, Müller W, Binder H, Arnold P. Single-injection inulin clearance – a simple method for measuring glomerular filtration rate in dogs. Res Vet Sci. 1998;64(2):151-156.

4. Hokamp JA, Nabity MB. Renal biomarkers in domestic species. Vet Clin Pathol. 2016;45(1):28-56.

5. Braun JP, Lefebvre HP, Watson AD. Creatinine in the dog: a review. Vet Clin Pathol. 2003;32(4):162-179.

6. Bovée KC, Kronfeld DS, Ramberg C, Goldschmidt M. Long-term measurement of renal function in partially nephrectomized dogs fed 56, 27, or 19% protein. Invest Urol. 1979;16(5):378-384.

7. Finch N. Measurement of glomerular filtration rate in cats: methods and advantages over routine markers of renal function. J Feline Med Surg. 2014;16(9):736-748.

8. Baral RM, Dhand NK, Freeman KP, et al. Biological variation and reference change values of feline plasma biochemistry analytes. J Feline Med Surg. 2014;16(4):317-325.

9. Pagitz M, Frommlet F, Schwendenwein I. Evaluation of biological variance of cystatin C in comparison with other endogenous markers of glomerular filtration rate in healthy dogs. J Vet Intern Med. 2007;21(5):936-942.

10. Ruaux CG, Carney PC, Suchodolski JS, et al. Estimates of biological variation in routinely measured biochemical analytes in clinically healthy dogs. Vet Clin Pathol. 2012;41(4):541-547.

11. Braun JP, Cabé E, Geffré A, et al. Comparison of plasma creatinine values measured by different veterinary practices. Vet Rec. 2008;162(7):215-216.

12. Ulleberg T, Robben J, Nordahl KM, et al. Plasma creatinine in dogs: intra- and inter-laboratory variation in 10 European veterinary laboratories. Acta Vet Scand. 2011;53(1):25.

13. Hall JA, Yerramilli M, Obare E, et al. Comparison of serum concentrations of symmetric dimethylarginine and creatinine as kidney function biomarkers in healthy geriatric cats fed reduced protein foods enriched with fish oil, L-carnitine, and medium-chain triglycerides. Vet J. 2014;202(3):588-596.

14. Kakimoto Y, Akazawa S. Isolation and identification of N-G,N-G- and N-G,N’-G-dimethyl-arginine, N-epsilon-mono-, di-, and trimethyllysine, and glucosylgalactosyl- and galactosyl-delta-hydroxylysine from human urine. J Biol Chem. 1970;245(21):5751-5758.

15. Relford R, Robertson J, Clements C. Symmetric dimethylarginine: improving the diagnosis and staging of chronic kidney disease in small animals. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2016;46(6):941-960.

16. Nabity MB, Lees GE, Boggess MM, et al. Symmetric dimethylarginine assay validation, stability, and evaluation as a marker for the early detection of chronic kidney disease in dogs. J Vet Intern Med. 2015;29(4):1036-1044.

17. Braff J, Obare E, Yerramilli M, et al. Relationship between serum symmetric dimethylarginine concentration and glomerular filtration rate in cats. J Vet Intern Med. 2014;28(6):1699-1701.

18. Hall JA, Yerramilli M, Obare E, et al. Comparison of serum concentrations of symmetric dimethylarginine and creatinine as kidney function biomarkers in cats with chronic kidney disease. J Vet Intern Med. 2014;28(6):1676-1683.

19. Hall JA, Yerramilli M, Obare E, et al. Serum concentrations of symmetric dimethylarginine and creatinine in dogs with naturally occurring chronic kidney disease. J Vet Intern Med. 2016;30(3):794-802.

20. Pelander L, Häggström J, Larsson A, et al. Comparison of the diagnostic value of symmetric dimethylarginine, cystatin C, and creatinine for detection of decreased glomerular filtration rate in dogs. J Vet Intern Med. 2019;33(2):630-639.

21. Kopke MA, Burchell RK, Ruaux CG, et al. Variability of symmetric dimethylarginine in apparently healthy dogs. J Vet Intern Med. 2018;32(2):736-742.

22. Hall JA, Yerramilli M, Obare E, et al. Relationship between lean body mass and serum renal biomarkers in healthy dogs. J Vet Intern Med. 2015;29(3):808-814.

23. Langhorn R, Kieler IN, Koch J, et al. Symmetric dimethylarginine in cats with hypertrophic cardiomyopathy and diabetes mellitus. J Vet Intern Med. 2018;32(1):57-63.

24. Hall JA, Yerramilli M, Obare E, et al. Serum concentrations of symmetric dimethylarginine and creatinine in cats with kidney stones. PLoS One. 2017;12(4):e0174854.

25. King JN, Tasker S, Gunn-Moore DA, et al. Prognostic factors in cats with chronic kidney disease. J Vet Intern Med. 2007;21(5):906-916.

26. Jacob F, Polzin DJ, Osborne CA, et al. Evaluation of the association between initial proteinuria and morbidity rate or death in dogs with naturally occurring chronic renal failure. JAVMA. 2005;226(3):393-400.

27. Syme HM, Markwell PJ, Pfeiffer D, Elliott J. Survival of cats with naturally occurring chronic renal failure is related to severity of proteinuria. J Vet Intern Med. 2006;20(3):528–535.

28. Grodecki KM, Gains MJ, Baumal R, et al. Treatment of X-linked hereditary nephritis in Samoyed dogs with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor. J Comp Pathol. 1997;117(3):209-225.

29. Grauer GF, Greco DS, Getzy DM, et al. Effects of enalapril versus placebo as a treatment for canine idiopathic glomerulonephritis. J Vet Intern Med. 2000;14(5):526-533.

30. Mizutani H, Koyama H, Watanabe T, et al. Evaluation of the clinical efficacy of benazepril in the treatment of chronic renal insufficiency in cats. J Vet Intern Med. 2006;20(5):1074-1079.

31. Schneider SM, Cianciolo RE, Nabity MB, et al. Prevalence of immune-complex glomerulonephritides in dogs biopsied for suspected glomerular disease: 501 cases (2007-2012). J Vet Intern Med. 2013;27 (suppl 1):S67-S75.

32. Cianciolo R, Hokamp J, Nabity M. Advances in the evaluation of canine renal disease. Vet J. 2016;215:21-29.

33. Hokamp JA, Cianciolo RE, Boggess M, et al. Correlation of urine and serum biomarkers with renal damage and survival in dogs with naturally occurring proteinuric chronic kidney disease. J Vet Intern Med. 2016;30(2):591-601.

34. Giori L, Tricomi FM, Zatelli A, et al. High-resolution gel electrophoresis and sodium dodecyl sulphate-agarose gel electrophoresis on urine samples for qualitative analysis of proteinuria in dogs. J Vet Diagn Invest. 2011;23(4):682-690.

35. Zhou X, Ma B, Lin Z, et al. Evaluation of the usefulness of novel biomarkers for drug-induced acute kidney injury in beagle dogs. Toxicol Appl Pharmacol. 2014;280(1):30-35.

36. Ilchyshyn NP, Villiers E, Monti P. Validation of a spectrophotometric method for GGT measurement in canine urine and determination of the urine GGT-to-creatinine ratio reference interval and biological variation in 41 healthy dogs. J Vet Diagn Invest. 2019;31(1):33-39.

37. Brunker JD, Ponzio NM, Payton ME. Indices of urine N-acetyl-beta-D-glucosaminidase and gamma-glutamyl transpeptidase activities in clinically normal adult dogs. Am J Vet Res. 2009;70(2):297-301.