- przypadków z przerzutami
- mastocytomy G3
- przypadków po niecałkowitym usunięciu chirurgicznym przy niemożności wykonania wtórnego wycięcia lub radioterapii
- wstępnego (neoadiuwantowego) zmniejszenia guzów przed chirurgicznym usunięciem lub radioterapią.
Stosowanie glikokortykosteroidów powoduje zahamowanie produkcji cytokin w guzie, stabilizuje ziarnistości mastocytów oraz wywołuje efekt przeciwzapalny i przeciwświądowy (także redukując efekty uboczne radioterapii). Z tych powodów glikokortykosteroidy są wartościowymi lekami, nie należy jednak stosować ich jako jedynego leku, ponieważ reakcja na nie jest stosunkowo rzadka i krótka w porównaniu z innymi lekami cytostatycznymi. Mastocytomy G3 mają na ogół stosunkowo mało receptorów dla glikokortykosteroidów i wykazują na nie pewną oporność. W jednym z badań reakcję na leczenie uzyskano tylko u 20% psów (15). Prednizon może być używany przed postępowaniem operacyjnym w celu zmniejszenia rozmiarów guza i tym samym umożliwienia w ogóle wykonania zabiegu chirurgicznego, przy czym trzeba zwrócić uwagę, że w takich przypadkach nie uzyskuje się na ogół odpowiedniego marginesu chirurgicznego. Zmniejszenie rozmiarów guza może powodować też wykonywanie mniejszego cięcia chirurgicznego (21). Glikokortykosteroidy powinny być stosowane bezpośrednio przed zabiegami chirurgicznymi, szczególnie znacznych rozmiarów guzów z komórek tucznych, ale wtedy celem jest stabilizacja ziarnistości mastocytów i zapobieganie efektom ich degranulacji w postaci zmian miejscowych (obrzęk, zapalenie) i ogólnych (hipotensja) (24).
Skuteczność przeciwko guzom z komórek tucznych wykazuje przede wszystkim winblastyna (Vinblastin), stosowana dożylnie w dawce 2 mg/m2 powierzchni ciała co tydzień 4 razy, następnie co drugi tydzień kolejne 4 razy. Łączono ją z prednizonem (Encorton) podawanym w dawce 1 mg/kg masy ciała dwa razy dziennie przez 7-14 dni, następnie raz dziennie przez 2 tygodnie i następnie co drugi dzień do 12. tygodnia (5, 22, 23). Thamm i wsp. uzyskali medianę czasu przeżycia równą 538 dniom oraz odpowiednio 1-roczne, 2-letnie i 3-letnie odsetki przeżycia na poziomach 55%, 45% i 41% dla psów po usunięciu słabo zróżnicowanego guza z komórek tucznych leczonego w powyższy sposób (23). Odsetek przeżyć 1-rocznych w innym badaniu wyniósł 71% (5).
Drugim lekiem znajdującym zastosowanie w chemioterapii guza z komórek tucznych psów jest lomustyna (Cecenu), podawana jako jedyny lek w dawce 60-70 mg/m2 powierzchni ciała p.o. co 3 tygodnie (7) lub 90 mg/m2 p.o. co 4 tygodnie (16). Dla przypadków niecałkowicie usuniętych guzów G2 uzyskiwano brak postępu choroby w ciągu roku u 100% pacjentów i u 77% w ciągu 2 lat. Dla przypadków guzów G3 można rozważyć naprzemienne stosowanie co 2-3 tygodnie winblastyny i lomustyny (2, 18). Generalnie należy spodziewać się, że reakcja na leczenie będzie dłuższa dla przypadków mastocytomy G2 (niecałkowicie usuniętego lub z przerzutami regionalnymi) niż dla mastocytomy G3. Stosowanie lomustyny musi wiązać się z regularną kontrolą morfologii krwi obwodowej oraz czynności wątroby, zdarzają się bowiem zarówno przypadki mielosupresji, jak i kumulacyjnego, nieodwracalnego uszkodzenia wątroby (6, 8, 10).
Jak dotychczas oceniano efektywność przeciwko guzowi z komórek tucznych wielu leków cytostatycznych, żaden nie okazał się jednak bardziej skuteczny od omówionych powyżej.
Leczenie celowane/ukierunkowane molekularnie
W 2008 roku dopuszczono do użytku w Unii Europejskiej masitinib (Masivet, AB Science) do stosowania w nieoperacyjnych guzach z komórek tucznych II i III stopnia złośliwości histologicznej z potwierdzonymi mutacjami genu c-kit. Nie jest niestety dostępna powszechnie metoda określania tej mutacji. Wymaga to zastosowania techniki RT-PCR i nie jest możliwa rutynowo u naszych pacjentów. Racjonalnym podejściem do problemu wydaje się więc stosowanie leku na zasadzie sprawdzenia jego skuteczności. Innymi słowy, jeśli podanie leku spowoduje bardzo dobrą reakcję – remisję zmiany – to można z dużą dozą prawdopodobieństwa przypuszczać, że w komórkach guza występuje mutacja c-kit. Nie jest to oczywiście zgodne z zaleceniami wynikającymi z rejestracji. Cząstkami docelowymi dla leku są receptorowe i niereceptorowe kinazy tyrozynowe – przede wszystkim receptor dla czynnika wzrostu komórek macierzystych (c-Kit), a także dla płytkowego czynnika wzrostu (PDGFR α i β) oraz wewnątrzcytoplazmatyczne kinazy tyrozynowe Lyn, Fyn i Lck. W jednym z badań masitinib stosowano u ponad 200 psów z guzami komórek tucznych II lub III stopnia złośliwości histologicznej bez przerzutów w dawce 12,5 mg/kg dziennie doustnie (4). Zastosowanie leku poprawiało czas do postępu choroby z 75 dni dla placebo do 117 dni dla masitinibu (p = 0,038), szczególnie jeśli lek był stosowany jako pierwsze leczenie (253 dni v. 75 dni; p < 0,001), oraz zmniejszało odsetek przerzutów do węzłów chłonnych i narządów wewnętrznych. Odsetek reakcji na leczenie nie różnił się jednak statystycznie dla tych dwóch grup, nawet dla przypadków z mutacjami c-kit, choć czas przeżycia dla grupy z mutacją c-kit był znacząco dłuższy przy stosowaniu masitinibu w porównaniu z placebo (498 v. 182 dni; p = 0,009). Dla zwierząt ze zmutowanym genem c-kit obserwowano też poprawę odsetka przeżyć 1-rocznych (62,9% v. 11,1%; p = 0,008), wynikającą z działania masitinibu. Wart podkreślenia wydaje się fakt, że w praktyce autora niniejszego artykułu nie obserwowano w zasadzie nasilonych efektów ubocznych stosowania masitinibu.
Niezwykle ciekawe wydaje się badanie, trwające ponad 22 miesiące, a mające na celu określenie roli masitinibu jako części schematów leczenia guza z komórek tucznych psów (26). Stosowano lek u 44 psów z niecałkowicie usuniętymi lub nieoperacyjnymi nowotworami skóry jako:
- jedyny lek pierwszego rzutu – całkowitą remisję procesu uzyskano u 4 na 13 pacjentów; mediana czasu przeżycia (MST) dla tej grupy wynosiła 128 dni
- jako leczenie pierwszego rzutu w połączeniu z prednizonem – całkowitą remisję osiągnięto u 10 na 13 pacjentów; nie określono MST, ponieważ 9 pacjentów żyło w momencie zakończenia badania
- jako leczenie pierwszego rzutu w połączeniu z prednizonem, winblastyną i(lub) lomustyną – remisję całkowitą osiągnięto u 9 na 13 pacjentów; MST nie określono, 6 pacjentów żyło w momencie zakończenia badania
- jako lek do terapii ratunkowej dla guzów opornych na chemioterapię – remisję całkowitą osiągnięto u 5 na 9 pacjentów, MST wynosiła 79 dni.
Okazało się, że prawdopodobieństwo przeżycia 1 roku dla pacjentów, którzy osiągnęli całkowitą remisję procesu nowotworowego, wynosiło 73%, i to niezależnie od stopnia złośliwości histologicznej guza z komórek tucznych. Co ciekawe, lepsze wyniki leczenia uzyskiwano przy łączeniu masitinibu z innymi lekami. Warte podkreślenia jest, że terapię z użyciem masitinibu kończono dopiero po roku podawania leku, co należy uwzględnić, planując leczenie i przedstawiając możliwości terapii opiekunom zwierząt.
Drugim lekiem zarejestrowanym do leczenia molekularnie ukierunkowanych guzów z komórek tucznych skóry psów II lub III stopnia złośliwości histologicznej jest toceranib (Palladia, Pfizer). Cząstkami docelowymi dla tej molekuły są receptory o aktywności kinazy tyrozynowej – dla czynnika wzrostowego komórek macierzystych (c-Kit), śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR-2) oraz płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRβ) (12). W 2009 roku opublikowano wyniki podwójnie ślepego, randomizowanego badania, w którym 86 psom ze wznowami guzów z komórek tucznych II lub III stopnia złośliwości histologicznej lub z guzami nieoperacyjnymi podawano toceranib w dawce 3,25 mg/kg co drugi dzień doustnie (13). W przypadkach występowania działań ubocznych redukowano dawkę leku maksymalnie do 2,2 mg/kg co drugi dzień lub niekiedy przerywano podawanie leku przez okres do 2 tygodni. Odsetek reakcji na leczenie wynosił 37,2% dla toceranibu i 7,9% dla placebo. Spośród psów, u których podawano toceranib już po zaprzestaniu stosowania placebo, na leczenie zareagowało 41,4%. Tak więc spośród wszystkich 145 leczonych toceranibem psów 62 zareagowały na leczenie (42,8%). Na leczenie częściej odpowiadały osobniki z mutacją genu c-kit (60%) niż psy bez tej mutacji (31,3%), przy czym okazało się to niezależne od stopnia złośliwości histologicznej i zajęcia węzłów chłonnych. Mediana czasu odpowiedzi na leczenie wynosiła 12 tygodni, natomiast mediana czasu do postępu choroby 18,1 tygodnia. Jakość życia pacjentów reagujących na toceranib oceniono znacząco wyżej niż psów bez reakcji na leczenie. Podczas leczenia toceranibem obserwowano częściej niż po placebo występowanie biegunek (46% v. 26,6% pacjentów), neutropenii (46% v. 6,3%), obecności krwi w kale/krwawienia z przewodu pokarmowego (12,6% v. 3,1%) i utraty masy ciała (14,9% v. 3,1%), przy czym nie było istotnych różnic w występowaniu poważnych i zagrażających efektów ubocznych pomiędzy tymi dwiema grupami zwierząt. Częste występowanie efektów ubocznych toceranibu zmusza do regularnych kontroli stanu zwierzęcia i ewentualnego modyfikowania dawki – w pierwszych 6 tygodniach cotygodniowo, a następnie co 6 tygodni oraz każdorazowo w razie występowania nieprawidłowości. Preparat Palladia nie jest dostępny w naszym kraju.
Receptorowe i niereceptorowe kinazy tyrozynowe znajdują się też oczywiście w zdrowych komórkach organizmu, dlatego stosowanie ich blokerów może wiązać się z efektami ubocznymi podobnymi do występujących po standardowych lekach do chemioterapii onkologicznej i koniecznością zapobiegania im oraz ich leczenia. Kwestią dyskusyjną pozostaje jeszcze narażenie opiekunów zwierząt leczonych. Ponieważ leki tej klasy działają także antyangiogennie, szczególnie niebezpieczne mogą okazać się dla płodów. Wydaje się zasadne, aby kontaktu z lekiem, zwierzęciem leczonym, jego wydzielinami i wydalinami unikały szczególnie kobiety w ciąży i karmiące. Środki ostrożności, jak dla wszystkich leków do chemioterapii onkologicznej, powinny zostać zachowane przez wszystkie osoby mające kontakt z lekami i zwierzętami leczonymi.
Leki do terapii ukierunkowanej molekularnie powodują blokowanie postępu procesu nowotworowego, a więc muszą być stosowane cały czas i nie dają możliwości wyleczenia całkowitego. Z tego powodu powinny być brane pod uwagę po wykluczeniu innych metod terapii pozwalających wyleczyć zwierzę trwale. Są stosunkowo nowym narzędziem w rękach lekarzy weterynarii, wymagają precyzyjnego wykorzystania, także z uwagi na wysokie koszta.
Zdecydowaną większość guzów z komórek tucznych udaje się wyleczyć dzięki postępowaniu chirurgicznemu. Racjonalne wydaje się wprowadzanie nowych metod leczenia dla psów z klinicznie agresywnymi guzami z komórek tucznych, które rzadko przeżywają dłużej niż 6 miesięcy od ustalenia rozpoznania, po leczeniu chirurgicznym, chemioterapii onkologicznej i(lub) radioterapii (12). Leki ukierunkowane molekularnie powinny być zarezerwowane dla psów z guzami z komórek tucznych II lub III stopnia złośliwości histologicznej:
- nieoperacyjnymi lub niemożliwymi do napromieniania
- z przerzutami
- niepoddającymi się chemioterapii lub radioterapii
- których właściciele nie wyrażają zgody na prowadzenie chemioterapii onkologicznej.
Inne metody leczenia
Oceniano inne metody leczenia, jak brachyterapię (źródło promieniowania umieszczone w tkance lub bezpośrednim sąsiedztwie tkanki guza), wstrzykiwanie wody dejonizowanej w miejsce po usunięciu chirurgicznym, hipertermię i leczenie fotodynamiczne. Żadna z tych metod nie przyniosła lepszego efektu aniżeli opisane wyżej. Z doświadczenia autora wynika pewna przydatność triamcynolonu (Polcortolon) wstrzykiwanego doguzowo co 2 tygodnie w ilości ok. 1 mg na każdy cm średnicy guza po rozcieńczeniu w 0,9% NaCl. Pozwala to na zmniejszenie obrzęku i stanu zapalnego, poprawia częściowo jakość życia pacjentów z guzami nieoperacyjnymi. Nie powinno być stosowane jako jedyne postępowanie lecznicze.
