Onkologia Psy Żywienie

Żywienie w profilaktyce i leczeniu chorób nowotworowych psów i kotów. Cz. II. Związki lipidowe i azotowe

13/03/2018

Aminokwasy rozgałęzione mogą również oddziaływać na rozwój nowotworów. Duże zainteresowanie w tym względzie wzbudza także arginina. W badaniach przeprowadzonych na liniach psich komórek nowotworowych – kostniakomięsaka, raka oskrzelikowo-pęcherzykowego i MDCK (Madine-Darby canine kidney) – zaobserwowano, że zarówno arginina, jak i aminokwasy rozgałęzione hamują ich proliferację. Antyproliferacyjne działanie argininy i leucyny objawia się przy znacznie niższych stężeniach niż izoleucyny i waliny. Leucyna stymuluje apoptozę komórek kostniakomięsaka, natomiast arginina zarówno kostniakomięsaka, jak i MDCK (34). Nie można jednak jednoznacznie ocenić skuteczności suplementacji argininy w żywieniu psów z chorobami nowotworowymi, gdyż w dotychczas przeprowadzonych w tym zakresie badaniach dawkę pokarmową wzbogacano również w inne składniki odżywcze, tj. długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe rodziny n-3 (1, 26).

Wskazuje się też na możliwość terapii chorób nowotworowych poprzez obniżenie we krwi, a dzięki temu również w komórkach nowotworowych, zawartości argininy i dwóch innych aminokwasów uczestniczących w cyklu mocznikowym, tj. ornityny i cytruliny. W badaniach przeprowadzonych na dwudziestu trzech zdrowych psach rasy beagle nie udało się jednak obniżyć metodami farmakologicznymi stężenia tych związków w osoczu krwi do pożądanej wartości nieprzekraczającej 1 µmol/l (9).

Innym sposobem zaburzenia metabolizmu komórek nowotworowych jest ograniczenie im dostępu do metioniny. Goseki i współpracownicy (14), stosując całkowite żywienie pozajelitowe preparatem bez L-metioniny i L-cysteiny, obniżyli zawartość metioniny w organizmach psów, nie obserwując jednocześnie poważnych efektów ubocznych (14). Potwierdzono następnie skuteczność tej metody u zwierząt laboratoryjnych poddawanych chemioterapii (13). Zainteresowanie wzbudza także możliwość farmakologicznego obniżania zawartości metioniny w organizmie (10).

Przykładem potwierdzającym, że zmniejszając stężenie określonych związków azotowych, można zaburzyć procesy metaboliczne zachodzące w pewnych rodzajach nowotworów i w efekcie zahamować ich rozwój, jest możliwość leczenia chłoniaków z zastosowaniem L-asparaginazy, która rozkłada L-asparaginę (37, 38).

Tabela I. Schemat leczenia 7-letniego samca rasy chihuahua z mięsakiem zakaźnym (wg Chagas-Martinich i wsp., 2009). Opis przypadku klinicznego w tekście. SW – siarczan winkrystyny

Bardzo interesująca praca, która w wyrazisty sposób ukazuje, jak ważne znaczenie ma prawidłowa podaż związków azotowych w trakcie terapii chorób nowotworowych, została opublikowana w 2009 roku w jednym z brazylijskich czasopism weterynaryjnych (2). Chagas-Martinich i współpracownicy opisują w niej przypadek 7-letniego samca rasy chihuahua z mięsakiem zakaźnym leczonym siarczanem winkrystyny. Chorobę zdiagnozowano w prywatnej klinice weterynaryjnej, w której przeprowadzono pierwsze cztery cykle chemioterapii. W celu ograniczenia ewentualnej utraty masy ciała podawano pozajelitowo suplement pokarmowy zawierający między innymi witaminy i aminokwasy. Ze względu na brak poprawy pacjenta skierowano do kliniki weterynaryjnej Uniwersytetu Stanowego Norte Fluminense. W klinice tej piąty cykl chemioterapii również okazał się nieskuteczny. Dopiero szósty cykl, w którym zastosowano jedynie siarczan winkrystyny, spowodował zmniejszenie guza o mniej więcej 50%. Siódmy cykl spowodował dalszą jego regresję. Całkowita regresja guza nastąpiła po dwóch kolejnych cyklach. Według autorów brak poprawy obserwowany przez pięć cykli chemioterapii mógł wynikać z obecności argininy i metioniny w podawanym suplemencie. Pacjent ten otrzymywał wówczas w trakcie każdego cyklu 40 mg chlorowodorku L-argininy i taką samą ilość N-acetylo-L-metioniny. Arginina jest prekursorem między innymi tlenku azotu, który mógł powodować zwiększenie ukrwienia guza. Po podaniu suplementu w trakcie piątego cyklu chemioterapii zaobserwowano bowiem przekrwienie w obrębie owrzodzenia zlokalizowanego na jego powierzchni. Przekrwienie nie nastąpiło w trakcie kolejnych cykli, czyli już po odstawieniu tego suplementu. Przypadek tego psa, u którego zastosowano w sumie dziesięć cykli chemioterapii (tab. I), pokazuje, jak duże znaczenie ma szczegółowe przeanalizowanie składów wszystkich pokarmów przyjmowanych przez pacjenta. Należy mieć świadomość, że przyczyną nieskuteczności terapii może być właśnie dieta (2).

Omawiając znaczenie aminokwasów w dietoprofilaktyce i dietoterapii chorób nowotworowych, należy zwrócić uwagę także na tryptofan, którego metabolity odgrywają pewną rolę w procesie nowotworzenia (4). Nie można wykluczyć wpływu nadmiaru tryptofanu w diecie, przy jednoczesnej obecności pewnych innych związków, na rozwój zmian nowotworowych w pęcherzu moczowym u psów. Interesujące badania w tym zakresie przeprowadzono już w latach 70. ubiegłego wieku. U psów, których dzienna dawka pokarmowa została wzbogacona o 6 g DL-tryptofanu, co spowodowało mniej więcej siedmiokrotne zwiększenie pobrania tego aminokwasu, stwierdzono hiperplazję nabłonka pęcherza moczowego. Zmiany były widoczne już po trzech i pół miesiąca. Jednak mimo prawie siedmioletniej suplementacji nie doszło do rozwoju nowotworu (28). Zaobserwowano go z kolei u jednego spośród czterech psów, którym przez cztery i pół roku podawano taki sam dodatek DL-tryptofanu, a następnie podano 50 mg 4-aminobifenylu/kg m.c. Do rozwoju nowotworu nie doszło u sześciu psów, które dostały jedynie 4-aminobifenyl. Zmiany nowotworowe w pęcherzu moczowym stwierdzono również u dwóch spośród czterech psów, którym przez trzy lata podawano dodatek DL-tryptofanu, a następnie przez trzydzieści dni 2-naftyloaminę w dawce wynoszącej 5 mg/kg m.c. dziennie. Podawanie jedynie 2-naftyloaminy nie spowodowało rozwoju nowotworu u czterech innych psów (29).

Podsumowanie

Obiecującym narzędziem w dietoprofilaktyce i dietoterapii chorób nowotworowych psów i kotów jest suplementacja długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych rodziny n-3. Należy też zwrócić uwagę na sprzężone kwasy linolowe i średniołańcuchowe triglicerydy. W niektórych chorobach nowotworowych skuteczna może okazać się suplementacja również niektórych związków azotowych, w innych z kolei ich suplementacja może mieć niekorzystny wpływ na przebieg leczenia. Obecnie dysponujemy jednak zbyt małą ilością danych, aby można było wyciągnąć jednoznaczne wnioski. Konieczne więc jest prowadzenie dalszych badań w celu określenia optymalnych dawek, które mogą być stosowane u pacjentów onkologicznych. W trzeciej części artykułu zostanie omówione znaczenie witamin w dietoprofilaktyce i dietoterapii chorób nowotworowych psów i kotów.

Pierwsza część artykułu ukazała się w MW 4/2012.

Ryc. – M. Wiśniewska

PIŚMIENNICTWO

1. Anderson C.R., Ogilvie G.K., LaRue S.M., et al.: Effect of fish oil and arginine on acute effects of radiation injury in dogs with nasal tumors: A double-blind, randomized study. Annual Meeting of the American College of Veterinary Radiology and the Veterinary Cancer Society, Chicago, IL, USA, 1997. – 2. Chagas-Martinich L., Freitas A.C., Carvalho C.B.: Inhibition of the anticancer effect of vincristine sulphate on a canine transmissible venereal tumour (TVTc) by nutritional supplementation: A case report. Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2, 199-207, 2009. – 3. Chanyapat S., Konboon S., Rungsipipat A., Thanawongnuwech R.: Small intestinal adenocarcinoma in a dog: A case report. Thai J. Vet. Med. 29, 87-93, 1999. – 4. Chung K.T., Gadupudi G.S.: Possible roles of excess tryptophan metabolites in cancer. Environ. Mol. Mutagen. 52, 81-104, 2011. – 5. Colas S., Germain E., Arab K., Maheo K., Goupille C., Bougnoux P.: Alpha-tocopherol suppresses mammary tumor sensitivity to anthracyclines in fish oil-fed rats. Nutr. Cancer 51, 178-183, 2005. – 6. Colas S., Paon L., Denis F., Prat M., Louisot P., Hoinard C., Le Floch O., Ogilvie G., Bougnoux P.: Enhanced radiosensitivity of rat autochthonous mammary tumors by dietary docosahexaenoic acid. Int. J. Cancer 109, 449-454, 2004. – 7. Cornell K.K.: Characterization and use of in vitro and in vivo models of prostate cancer. Praca doktorska, Purdue University, West Lafayette, Indiana, USA, 1998. – 8. Cowing B.E., Saker K.E.: Polyunsaturated fatty acids and epidermal growth factor receptor/mitogen-activated protein kinase signaling in mammary cancer. J. Nutr. 131, 1125-1128, 2001. – 9. Cvetkovic G.: Inhibition of endogenous sources of arginine in arginine depleted dogs. Inaugural Dissertation, University of Zurich, Zurich, Switzerland, 2010. – 10. Durando X., Thivat E., Gimbergues P., Cellarier E., Abrial C., Dib M., Tacca O., Chollet P.: Dépendance en méthionine des cellules cancéreuses: une nouvelle approche thérapeutique? Bull. Cancer 95, 69-76, 2008.

11. Eley H.L., Russell S.T., Tisdale M.J.: Effect of branched-chain amino acids on muscle atrophy in cancer cachexia. Biochem. J. 407, 113-120, 2007. – 12. Filburn C.R., Griffin D.: Effects of supplementation with a docosahexaenoic acid-enriched salmon oil on total plasma and plasma phospholipid fatty acid composition in the cat. Intern. J. Appl. Res. Vet. Med. 3, 116-123, 2005. – 13. Goseki N., Endo M., Onodera T., Kosaki G.: Anti-tumor effect of L-methionine-deprived total parenteral nutrition with 5-fluorouracil administration on Yoshida sarcoma-bearing rats. Ann. Surg. 214, 83-88, 1991. – 14. Goseki N., Mori S., Menjo M., Onodera T.: Metabolic derangement by total parenteral nutrition in dogs, using an amino acid mixture free from methionine and cysteine: a basic study of cancer therapy by amino acid imbalance. Jpn. J. Surg. Metab. Nutr. 16, 91-100, 1982. – 15. Hansen R.A., Anderson C., Fettman M.J., Larue S.M., Davenport D.J., Gross K.L., Richardson K.L., Ogilvie G.K.: Menhaden oil administration to dogs treated with radiation for nasal tumors demonstrates lower levels of tissue eicosanoids. Nutr. Res. 31, 929-936, 2011. – 16. Hansen R.A., Ogilvie G.K., Davenport D.J., Gross K.L., Walton J.A., Richardson K.L., Mallinckrodt C.H., Hand M.S., Fettman M.J.: Duration of effects of dietary fish oil supplementation on serum eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid concentrations in dogs. Am. J. Vet. Res. 59, 864-868, 1998. – 17. Kaewsakhorn T.: Roles of calcitriol and its analog on canine transitional cell carcinoma in vitro and in vivo, and in normal canine prostate tissue explants. Praca doktorska, The Ohio State University, Columbus, OH, USA, 2007. – 18. Kaewsakhorn T., Kisseberth W.C., Capen C.C., Hayes K.A., Calverley M.J., Inpanbutr N.: Effects of calcitriol, seocalcitol, and medium-chain triglyceride on a canine transitional cell carcinoma cell line. Anticancer Res. 25, 2689-2696, 2005. – 19. Khanna C., Klausner J.S., Walters P., Bell F.W., James K., Lund E., Redic K., Anderson P.M.: L-glutamine versus placebo in the prevention of radiation induced oral mucositis (dane niepublikowane). – 20. Lana S.E., Hansen R.A., Kloer L., LaRue S.M., Bachand A.M., Ogilvie G.K.: The effects of oral glutamine supplementation on plasma glutamine concentrations and PGE2 concentrations in dogs experiencing radiation-induced mucositis. Intern. J. Appl. Res. Vet. Med. 1, 259-265, 2003.

21. Marks S.L., Cook A.K., Reader R., Kass P.H., Théon A.P., Greve C., Rogers Q.R.: Effects of glutamine supplementation of an amino acid-based purified diet on intestinal mucosal integrity in cats with methotrexate-induced enteritis. Am. J. Vet. Res. 60, 755-763, 1999. – 22. Mirowski A.: Glutamina w dietetyce weterynaryjnej. Mag. Wet. 20, 238-241, 2011. – 23. Mirowski A.: Produkty pochodzenia zwierzęcego jako źródło kwasów żwaczowego i wakcenowego. Życie Wet. 87, 32-36, 2012. – 24. Mirowski A.: Wielonienasycone kwasy tłuszczowe rodziny n-3 w żywieniu suk ciężarnych i karmiących oraz szczeniąt. Życie Wet. 87, 122-124, 2012. – 25. Ogilvie G.K., Bougnoux P.: Care beyond a cure: PUFA’s in cancer prevention and therapy – the silver bullet? VetLearn Foundation Seminar Proceedings, Proceedings of a Companion Animal Oncology Symposium, 248, 123-130, 2005. – 26. Ogilvie G.K., Fettman M.J., Mallinckrodt C.H., Walton J.A., Hansen R.A., Davenport D.J., Gross K.L., Richardson K.L., Rogers Q., Hand M.S.: Effect of fish oil, arginine, and doxorubicin chemotherapy on remission and survival time for dogs with lymphoma: a double-blind, randomized placebo-controlled study. Cancer 88, 1916-1928, 2000. – 27. Phipps B.E.: Polyunsaturated fatty acids and the epidermal growth factor receptor/mitogen-activated protein kinase signal transduction cascade in mammary cancer. Praca doktorska, Virginia Polytechnic Institute and State University, Blacksburg, VA, USA, 2004. – 28. Radomski J.L., Glass E.M., Deichmann W.B.: Transitional cell hyperplasia in the bladders of dogs fed DL-tryptophan. Cancer Res. 31, 1690-1694, 1971. – 29. Radomski J.L., Radomski T., MacDonald W.E.: Cocarcinogenic interaction between D,L-tryptophan and 4-aminobiphenyl or 2-naphthylamine in dogs. J. Natl. Cancer Inst. 58, 1831-1834, 1977. – 30. Saker K.E., Cowing B.E., Herbein J.H.: Influence of PUFA on a prospective cancer biomarker in feline adipose. 6th International Symposium on Predictive Oncology and Intervention Strategies, Paris, France, 2002.

31. Saker K.E., Huckle W.R., Cowing B.E., Herbein J.H.: Influence of PUFA on immune cell and tissue MAPK in the feline. Proc. Joint Nutrition Symposium, Antwerp, Belgium, 2002. – 32. Selting K.A., Ogilvie G.K., Gustafson D.L., Long M.E., Lana S.E., Walton J.A., Hansen R.A., Turner A.S., Laible I., Fettman M.J.: Evaluation of the effects of dietary n-3 fatty acid supplementation on the pharmacokinetics of doxorubicin in dogs with lymphoma. Am. J. Vet. Res. 67, 145-151, 2006. – 33. Tisdale M.J., Brennan R.A.: A comparison of long-chain triglycerides and medium-chain triglycerides on weight loss and tumour size in a cachexia model. Br. J. Cancer 58, 580-583, 1988. – 34. Wakshlag J.J., Kallfelz F.A., Wakshlag R.R., Davenport G.M.: The effects of branched-chain amino acids on canine neoplastic cell proliferation and death. J. Nutr. 136 (Suplement), 2007-2010, 2006. – 35. Wang L.S., Huang Y.W., Liu S., Chang H.L., Ye W., Shu S., Sugimoto Y., Funk J.A., Smeaks D.D., Hill L.N., Lin Y.C.: Conjugated linoleic acid (CLA) modulates prostaglandin E2 (PGE2) signaling in canine mammary cells. Anticancer Res. 26, 889-898, 2006. – 36. Williams J.H.: The use of gamma linolenic acid, linoleic acid and natural vitamin E for the treatment of multicentric lymphoma in two dogs. J. S. Afr. Vet. Assoc. 59, 141-144, 1988. – 37. Zenker I., Meichner K., Steinle K., Kessler M., Hirschberger J.: Thirteen-week dose-intensifying simultaneous combination chemotherapy protocol for malignant lymphoma in dogs. Vet. Rec. 167, 744-748, 2010. – 38. Zwahlen C.H., Lucroy M.D., Kraegel S.A., Madewell B.R.: Results of chemotherapy for cats with alimentary malignant lymphoma: 21 cases (1993-1997). J. Am. Vet. Med. Assoc. 213, 1144-1149, 1998.