Nowotwór jest masą tkanki cechującą się stałym i niezorganizowanym wzrostem komórkowym, który wymyka się wszelkim mechanizmom kontrolnym organizmu. Nowotwory znajdują się wśród wiodących przyczyn śmierci zwierząt domowych. U psów guzy rozwijają się dwa razy częściej niż u ludzi, ale u kotów – o połowę rzadziej.

Zdiagnozowanie nowotworu u zwierzęcia stawia przed lekarzem weterynarii trudne zadanie dobrania skutecznego schematu chemioterapii. Często towarzyszy ona zabiegowi chirurgicznego usunięcia guza albo uwrażliwia go na napromienianie przez podanie karboplatyny, cysplatyny, doksorubicyny lub gemcytabiny. W skojarzeniu z radioterapią stosowana jest do leczenia nowotworów odbytu z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych, guzów pęcherza moczowego oraz raków płaskonabłonkowych. Chemioterapia z reguły jest zalecana w przypadku guzów przerzutujących, rozsianych, nieoperacyjnych lub zbyt małych do usunięcia. Często też zapobiega podziałom komórkowym, uniemożliwiając wzrost guza, co znacznie ułatwia planowanie zabiegu chirurgicznego.

Chemioterapia, choć w niektórych przypadkach ogromnie skuteczna, nie jest wolna od wad. Nie różnicuje pomiędzy zdrowymi i nowotworowymi komórkami organizmu, jest silnym immunosupresantem, działającym niszcząco na układ immunologiczny zwierzęcia. Standardowa liczba białych krwinek u zwierząt waha się pomiędzy 6000 i 17 000/cm². Spadek poniżej 2000 stanowi poważne zagrożenie braku ochrony przed zakażeniem całego organizmu, co może prowadzić do posocznicy, wstrząsu septycznego i w końcu śmierci. Dlatego niezmiernie istotne jest wcześniejsze planowanie terapii, w którą włączone zostaną leki zapewniające właściwe działanie układu immunologicznego.

Mechanizm działania chemioterapeutyków

Ryc. 1. Schemat działania chemioterapeutyków używanych w medycynie weterynaryjnej.

Chemioterapeutyki mogą wpływać niszcząco na konkretną fazę cyklu komórkowego lub działać zupełnie niezależnie od niego, niszcząc DNA, przeciwdziałając replikacji lub indukując apoptozę (ryc. 1). Ponieważ aktywnie dzielące się komórki są niezwykle wrażliwe na uszkodzenia DNA, chemioterapia jest najbardziej skuteczna w gwałtownie wzrastającym guzie. Jednak zwierzęta trafiające do klinik weterynaryjnych mają niekiedy bardzo zaawansowane objawy, gdzie duża część komórek guza nie jest już w stanie dłużej się dzielić, ale stanowi o oporności na chemioterapię. Bardzo dobrym rozwiązaniem jest stosowanie kombinacji kilku chemioterapeutyków jednocześnie, które mogą atakować komórki będące w różnej fazie cyklu.

Należy pamiętać, aby stosować dawki bliskie maksymalnej tolerowanej dawki, o wysokiej swoistości, i unikać leków o podobnym stopniu toksyczności. Co interesujące, w przeciwieństwie do ludzi większość zwierząt dobrze znosi chemioterapię, tylko około 5% jest hospitalizowanych, a mniej niż 1% umiera z powodu toksyczności wywołanej chemioterapią. Najczęstsze efekty uboczne pochodzą ze strony układu pokarmowego jako rezultat uszkodzenia nabłonka lub stymulacji nerwowej chemoreceptorów. Zwykle po mniej więcej 3-5 dniach po rozpoczęciu terapii zwierzę traci apetyt, wymiotuje, pojawia się biegunka. Efekty uboczne mogą nawet doprowadzić do zmiany lub zaprzestania terapii. Supresja szpiku kostnego pojawia się jako wtórne uszkodzenie gwałtownie dzielących się komórek macierzystych szpiku. Najbardziej podatne na uszkodzenia są komórki najkrócej bytujące w obiegu, więc przejawia się jako spadek liczby neutrofilów lub płytek krwi. Uważa się, że chemioterapia powinna być opóźniona, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 2000/ml oraz jeśli liczba płytek krwi jest niższa niż 50 000/ /ml. Rekomendowane jest obniżenie dawki o 20%, jeśli obserwuje się gwałtowną toksyczność wyrażającą się spadkiem liczby neutrofilów poniżej 500/ml lub poniżej 1500/ml w czasie następnego podania leku. Zmniejszenie dawki o 20% może jednak obniżyć skuteczność leku nawet o 50%.

Ryc. 2. Formuła, której składową stanowi masa ciała zwierzęcia, pozwala na określenie jego powierzchni.

Większość dawek chemioterapeutyków ustala się na podstawie szacowanej powierzchni ciała (ryc. 2). Niekiedy jednak w przypadku małych zwierząt, poniżej 10 kg, dawka ustalona na podstawie powierzchni ciała okazywała się zbyt toksyczna. Obecnie rekomenduje się użycie masy ciała (mg/kg) w przypadku kalkulacji dawki niektórych chemioterapeutyków dla zwierząt ważących mniej niż 15 kg. Owczarki szkockie są rasą niezwykle wrażliwą na toksyczne działanie chemioterapeutyków transportowanych przy udziale glikoproteiny P, jak alkaloidy barwinka różowego, epipodofilotoksyny, antracykliny, daktomycyna oraz taksany, ze względu na wyjątkowo częste mutacje w obrębie genu oporności wielolekowej. Wypadanie sierści spowodowane chemioterapią jest zjawiskiem rzadkim, dotyczy głównie pudli, terierów oraz owczarków staroangielskich, ale koty mogą stracić wąsy oraz wibrysy.

Chemioterapeutyki stosowane w weterynarii

Jednymi z najczęściej stosowanych są czynniki alkilujące, jak karmustyna, chlorambucyl, dakarbazyna i fosfamid, które działając niezależnie od cyklu komórkowego, wbudowują się w DNA, hamując transkrypcję i translację białek. Karmustyna, rozpuszczalna w tłuszczach, podawana dożylnie przez 20 minut co 6 tygodni (50 mg/ /m²) psom z nieoperacyjnymi guzami mózgu, może koncentrować się w płynie mózgowo-rdzeniowym. Chlorambucyl podawany doustnie, w dawce zależnej od wybranego leczenia, jest szybko metabolizowany do formy aktywnej. Stosowany jest w leczeniu szpiczaka wydzielającego immunoglobulinę M (IgM) psów, chłoniaków zarówno u psów, jak i kotów, czasem w zastępstwie cyklofosfamidu, jeśli wywołał on krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Dawka może wahać się od 0,8 do 1,4 mg/kg, podawana jest doustnie raz dziennie. Efekty uboczne występujące przy stosowaniu chlorambucylu i karmustyny obejmują mielosupresja, wymioty i czasem śródmiąższowe zapalenie płuc.

Dakarbazyna nie ma dokładnie rozpoznanego schematu działania, ale w dawce 200 mg/m² dla psów w postaci powolnego bolusu podawanego dożylnie raz dziennie przez 5 dni lub w postaci powolnej kroplówki 1000 mg/m² trwającej od 2 do 8 godzin co 3 tygodnie, w kombinacji z doksorubicyną lub daktynomycyną, stosowana jest w leczeniu nawrotów chłoniaka. Dakarbazyna może wywoływać wymioty (50% leczonych zwierząt), brak apetytu, mielosupresję, ciężką martwicę tkanki, u około 30% zwierząt zauważono stany silnego niepokoju, 15% doświadczyło posocznicy. Jeśli dawka dakarbazyny przekracza 800 mg/m², dla psów zalecane jest profilaktyczne działanie przeciwwymiotne.

Kolejnym lekiem alkilującym jest ifosfamid, stosowany w leczeniu mięsaków w dawce 350 do 375 mg/m². Podaje się go dożylnie co 3 tygodnie, zawsze razem z mesną – preparatem osłaniającym, przeciwdziałającym nefrotoksyczności, stanowiącym 20% dawki cyklofosfamidu, podawanym 2 godziny przed i 5 godzin po zakończeniu terapii.

Lomustyna stosowana jest w leczeniu zwierząt z guzem mózgu, chorobą komórek tucznych oraz białaczką. Dawka dla kotów wynosi 30-60 mg/ /m², dla psów waha się od 60 do 90 mg/m², podawanych doustnie co 3 tygodnie. U psów w 7.-14. dniu leczenia pojawia się mielosupresja. Z tego samego powodu koty mogą być poddane leczeniu tylko przez 6 tygodni. Ponadto zwierzęta mogą doświadczać opóźnionej neutropenii, trombocytopenii, a hepatotoksyczność lomustyny może nawet doprowadzić do śmierci. Podczas całego procesu leczenia lomustyną należy monitorować aktywność enzymów wątroby, a podniesienie aktywności aminotransferazy alaninowej powinno być sygnałem alarmowym do zakończenia terapii lomustyną.

Mechloretamina jest pochodną gazu musztardowego, której dawkowanie w protokole MOPP w leczeniu psów z chłoniakiem wynosi 3 mg/m², podawane dożylnie w postaci bolusa. Używana jest jako składowa protokołu MOPP do leczenia chłoniaka u psów.

Melfalan jest z kolei bardzo często używany razem z prednizonem do leczenia szpiczaka mnogiego. Rekomendowana dawka dla psów i kotów wynosi 0,1 mg/kg dziennie przez 10 dni, następnie 0,05 mg/kg w odstępach jednodniowych w zależności od uznania lekarza. Istnieją doniesienia opisujące dawkowanie 7 mg/m², podawane doustnie co 5 dni przez 3 tygodnie, które sprawdza się lepiej niż opisane powyżej leczenie, ponieważ unika się skumulowanej opóźnionej trombocytopenii. Melfalan powoduje niewiele skutków ubocznych, chociaż w skrajnych przypadkach może się pojawić mielosupresja lub nawet chroniczna trombocytopenia.

Streptozotocyna, mimo że może wywoływać cukrzycę, gdyż jest niezwykle toksyczna dla komórek beta trzustki, w dawce 500 mg/m², podawanej dożylnie co 3 tygodnie, może skutecznie działać niszcząco na guz insulinowy. Ponieważ streptozotocyna powoduje martwicę kanalików nerkowych, zależną od kumulowanej dawki, konieczne jest podawanie roztworu soli w celu wywołania diurezy i ochrony nerek. Natomiast domięśniowe podanie butorfanolu powinno zatrzymać wymioty.

W leczeniu nowotworów u zwierząt swoją niszę znalazły również antybiotyki. Daktynomycyna, działająca niezależnie od fazy cyklu komórkowego, poprzez interakcję z DNA blokuje syntezę RNA oraz białek. Podawana jest dożylnie, lokalizuje się w jądrze komórkowym i nie przechodzi przez barierę krew–mózg. Rekomendowana dawka waha się od 0,5 do 0,9 mg/m², podawanych dożylnie co 2 lub 3 tygodnie zwierzętom z gruczolakorakami odbytu, rakami płaskonabłonkowymi, nowotworami tarczycy i nerek oraz u psów, u których zwiodła konwencjonalna metoda leczenia chłoniaków. Używana jest w zastępstwie doksorubicyny jako mniej kardiotoksyczny środek, jeśli kumulacyjna dawka doksorubicyny sięgnęła 180-240 mg/m². Należy jednak zauważyć, że jest mniej efektywna niż doksorubicyna. Powoduje podrażnienia nabłonka, wymioty oraz biegunkę, a podawana wraz z 5-fluorouracylem (5-FU) i cyklofosfamidem, znacząco zwiększa swoją neurotoksyczność.

Doksorubicyna również działa niezależnie od cyklu komórkowego poprzez wiązanie się z DNA, hamuje syntezę białek, tworzenie się wolnych rodników oraz hamowanie topoizomerazy. U psów doksorubicyna jest podawana dożylnie, w powolnych dawkach (około 0,5 ml na minutę) 30 mg/ /m² co 2 lub 3 tygodnie, u kotów 20 do 25 mg/m², w przypadku chłoniaków, mięsaków oraz hemangiosarcomy. Lekarze weterynarii zauważają, że istnieje problem przedawkowania, szczególnie u małych psów i kotów. W tym przypadku u zwierząt ważących mniej niż 10 kg lepiej sprawdza się dawka 1 mg/kg. Kumulująca się dawka doksorubicyny może powodować nefrotoksyczność (głównie u kotów) oraz kardiomiopatie (głównie u psów), alergie, wymioty, arytmie, niepokój i duszności. Jeżeli skutki uboczne są gwałtowne i zagrażają życiu zwierzęcia, zaleca się zaprzestanie leczenia doksorubicyną i podanie domięśniowo 3-4 mg/kg difenhydraminy oraz dożylnie 0,5 do 1 mg/kg deksametazonu w celu ustabilizowania organizmu i wznowienia podawania doksorubicyny w powolniejszej dawce.