W praktyce weterynaryjnej dosyć często spotykamy się z wyjątkowym pacjentem, jakim jest ciężarna suka. Z uwagi na zmianę funkcjonowania organizmu w tym okresie suka wymaga specjalnej opieki, aby urodzone przez nią potomstwo było w pełni ukształtowane i zdrowe. Lekarz weterynarii w trakcie opieki nad suką ciężarną staje przed wieloma wyzwaniami, którym musi podołać, aby ciąża zakończyła się szczęśliwie. Jednym z takich wyzwań klinicznych jest stosowanie środków farmakologicznych u ciężarnych. Problem ten zasługuje na szczególną uwagę z dwóch powodów. Po pierwsze, niektóre leki mogą mieć niekorzystny wpływ na płód. Po drugie, należy zdać sobie również sprawę z faktu, że farmakokinetyka leków ulega w ciąży znaczącym zmianom.

lek. wet. Anna Górka

lek. wet. Martyna Polit

prof. dr hab. Wojciech Niżański

dr hab. Błażej Poźniak

Funkcja łożyska w transportowaniu substancji farmakologicznych

Łożysko jest strukturą tworzoną wspólnie przez tkanki matki i płodu, pełniącą fundamentalną rolę w dostarczaniu płodowi tlenu i niezbędnych substancji odżywczych, odbieraniu metabolitów, jak również w ochronie przed niebezpiecznymi czynnikami biologicznymi i chemicznymi. Na przechodzenie leku przez barierę łożyskową i oddziaływanie na płód wpływ mają właściwości fizykochemiczne (masa cząsteczkowa, stopień jonizacji, rozpuszczalność w wodzie i tłuszczach), stężenie leku w krążeniu macicznym, stan fizjopatologiczny łożyska (liczba aktywnych metabolicznie komórek łożyska), czas ekspozycji płodu na lek, dystrybucja leku do określonych tkanek płodu, interakcje pomiędzy lekami (23). Wiele z wyżej wymienionych czynników jest zależnych od gatunku zwierzęcia. Nie należy więc na przykład zakładać, że nieszkodliwość leków u przeżuwaczy będzie podobna jak u zwierząt mięsożernych.

Rozpuszczalne w tłuszczach, niezjonizowane, małe cząsteczki ze słabym powinowactwem do białek mogą szybko przechodzić przez barierę łożyskową na drodze dyfuzji zależnej jedynie od różnicy ich stężeń we krwi matki i płodu. Wysoki stopień związania z białkami osocza może utrudniać transport małocząsteczkowych, rozpuszczalnych w tłuszczach leków (14). Rozpuszczalne w wodzie, wysoko zjonizowane leki są niezdolne do rozpuszczenia się w lipoproteinowej strukturze błon biologicznych. Zatem główną rolę w ich przenikaniu do płodu odgrywają nośniki i kanały. Łożysko zawiera wypełnione wodą kanały, które mogą służyć za przejścia dla substancji rozpuszczalnych w wodzie. Rozmiary takich porów są różne u poszczególnych gatunków (23). Część nośników jest rozmieszczona pomiędzy częścią matczyną a płodową łożyska dla zapewnienia transportu składników odżywczych do płodu i pozbywania się produktów jego przemiany materii. Niektóre z tych nośników chronią przed przechodzeniem ksenobiotyków do płodu. Należy do nich m.in. glikoproteina P, działająca jako nieswoista i bardzo efektywna pompa jednokierunkowa. Jeden rodzaj substancji może być usuwany przez więcej niż jedno białko transportujące (1, 6).

Łożysko ma zdolność do metabolizowania ksenobiotyków od wczesnej ciąży, jako że narząd ten zawiera enzymy unieczynniające niektóre ksenobiotyki (22). Jednakże łożyskowa zdolność do metabolizmu ksenobiotyków jest mniej efektywna niż wątrobowa i zmienia się wraz z kolejnymi stadiami ciąży.

Koncepcja „bariery łożyskowej” rozumianej jedynie jako anatomiczna właściwość łożyska wynikająca z jego budowy jest nieprecyzyjna. Za efektywność tej ochrony odpowiadają w szczególnym stopniu wydajne mechanizmy fizjologiczne, które uzupełniają barierę anatomiczną. Różnorodne funkcje transportu i biotransformacji, zapewnione przez aktywność nośników i enzymów metabolicznych, są głównymi elementami ochrony płodu przed ekspozycją na farmakoterapeutyki podawane matce. Dzięki temu, jak w przypadku wielu barier biologicznych, ten mechanizm może być skuteczny dla konkretnych leków i bezużyteczny w przypadku innych (22).

Ryc. 1. U samic ciężarnych procesy rządzące farmakokinetyką leków ulegają znaczącym zmianom. Na zdjęciu suka rasy welsh corgi w zaawansowanej ciąży podczas badania klinicznego.

Zmiany w farmakokinetyce leków w organizmie ciężarnej samicy

U ciężarnych prawie wszystkie procesy rządzące kinetyką leków, a mianowicie wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie, podlegają zmianom. Istotny wpływ na wchłanianie leków z przewodu pokarmowego ma wysokie stężenie progesteronu w osoczu podczas ciąży – zmniejsza to aktywność motoryczną układu pokarmowego oraz wydzielanie enzymów trawiennych i powoduje spadek napięcia zwieracza przełyku, ale też zwiększa przepływ krwi w tkankach (8). Leki podawane na przykład donosowo i dopochwowo będą więc szybciej wchłaniane z powodu zwiększenia ukrwienia skóry i błon śluzowych (8). Na dystrybucję leków w czasie ciąży ma wpływ zwiększenie objętości osocza („rozcieńczenie krwi”), co skutkuje hipoalbuminemią, ponieważ synteza tego białka nie ulega zmianie (2, 16). Ponadto stężenia białek ostrej fazy, takich jak białko C-reaktywne, surowiczy amyloid A, fibrynogen i ceruloplazmina, znacząco wzrastają podczas ciąży (16, 25).

Te zmiany stężenia białek osocza, szczególnie albumin, oraz wypieranie przez hormony ciążowe leków z miejsc wiązania z białkami mogą zmieniać stężenie wolnej frakcji leku, a to właśnie ona jest farmakologicznie czynna i może przenikać do płodu. W przypadku środków silnie wiążących się z białkami, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, furosemid i digoksyna, może mieć to znaczące konsekwencje. Jednak w większości przypadków zmiany w stężeniu albumin obserwowane w ciąży nie powodują istotnych zmian w dystrybucji leków (14). Z kolei metabolizm leków jest w ciąży zmieniony przez zwiększone stężenie hormonów steroidowych. Dochodzi do spadku aktywności enzymów unieczynniających wiele ksenobiotyków w wątrobie (9, 12). Zwiększenie objętości osocza, a w ślad za tym pojemności minutowej serca zwiększa przesączanie kłębuszkowe w nerkach. W konsekwencji osoczowe stężenie hydrofilowych leków wydalanych przez nerki może być niższe, a ich okres półtrwania krótszy. W przypadku leków o działaniu czasozależnym (np. niektóre antybiotyki) może mieć to niekorzystny wpływ na efekt terapeutyczny.

Teratogenność leków

Czynnikami teratogennymi nazywamy czynniki uszkadzające zarodek lub płód, które prowadzą do wystąpienia wad rozwojowych. Czynniki teratogenne można podzielić na fizyczne, biologiczne i chemiczne. Wśród tych ostatnich szczególne miejsce zajmują ksenobiotyki, w tym leki. Do wad rozwojowych, które powstają na wczesnych etapach rozwoju zarodkowego, zaliczamy rozszczepy (dysrafie). Wady powstające w późniejszym okresie dotyczą zwykle serca i naczyń (13). Płód psa jest najbardziej narażony na niekorzystne działanie leków od drugiego do czwartego tygodnia ciąży. W fazie przedimplantacyjnej (od pierwszego dnia ciąży do 16.-18. dnia po wyrzucie LH) powstają kolejno zygota, morula i blastocysta, a po zadziałaniu czynnika embriotoksycznego/teratogennego może dojść do śmierci i resorpcji płodu (11). Czynniki teratogenne działające w czasie organogenezy (16.-30. dzień po wyrzucie LH) mogą powodować zaburzenia w rozwoju głowy, oczu, uszu, serca (np. gryzeofulwina powoduje rozszczep podniebienia, promieniowanie jonizujące – wady ośrodkowego układu nerwowego) (11). Narażenie suki na czynniki uszkadzające w fazie wzrostu płodu (od mniej więcej 26. dnia po wyrzucie LH do porodu) może skutkować nieprawidłowościami w zakresie podniebienia, móżdżku, układu moczowo-płciowego oraz układu krążenia (11).