Oś wątroba–jelito

W ostatnich latach intensywnie badany jest związek pomiędzy mikrobiotą jelitową a prawidłową pracą wątroby, czyli tak zwana oś jelitowo-wątrobowa (gut-liver axis) (1, 2). Na funkcjonowanie osi jelita–wątroba mają wpływ różne zaburzenia czynnościowe oraz morfologiczne jelit i wątroby. W medycynie człowieka oraz medycynie weterynaryjnej istnieje wiele doniesień na temat chorób i wpływu stosowanych produktów leczniczych na mikrobiom jelit, pracę wątroby i potencjalne zaburzenia ich interakcji (2-6), zarówno w przypadku podania doustnego, jak i parenteralnego.

Wątroba jest narządem, do którego trafia odtlenowana krew z żyły wrotnej, pochodząca z układu pokarmowego. Jest ona zatem pierwszym miejscem, w którym metabolizowane są substancje transportowane we krwi. Niezmiernie istotne jest to, jaki rodzaj substancji trafia do wątroby, m.in. metabolity, bakterie i ich toksyny czy cytokiny zapalne. W tym miejscu następuje pierwsze bardzo ważne powiązanie osi wątroba–jelita, ze względu na to, że rodzaj substancji trafiających do wątroby jest skorelowany z procesami zachodzącymi w jelitach. Uszkodzenia wątroby lub zaburzenia jej pracy najczęściej powodują jakościowe i ilościowe zmiany w składzie mikrobioty jelitowej, a te z kolei skutkują wystąpieniem stanu zapalnego i uszkodzeniem bariery jelitowej. Produkty metabolizmu bakterii w przypadku dysbiozy jelitowej powodują dalsze uszkodzenie wątroby i przyczyniają się do rozwoju chorób (2). Występowanie tych ściśle powiązanych interakcji sprawia, że utrzymywanie równowagi i homeostazy w odniesieniu do tych dwóch „obszarów” zapewnia obopólną korzyść. Niemożliwe jest postrzeganie wątroby oraz jelit jako całkowicie oddzielnych układów, a patologiczne procesy zachodzące w jednym z nich zawsze mają wpływ na drugi.

Mikrobiota jelitowa

Mikrobiota jelitowa odgrywa znaczącą rolę w utrzymaniu zdrowego i prawidłowo funkcjonującego układu pokarmowego psów i kotów. Z definicji mikrobiota jelitowa to zbiór wszystkich mikroorganizmów bytujących w układzie pokarmowym. Uznaje się, że liczba komórek składających się na mikrobiotę przewyższa liczbę komórek całego organizmu ponad 10-krotnie, utrzymując się na poziomie około 100 trylionów (Human Microbiome Project Consortium). W przypadku psów na podstawie posiewów z układu pokarmowego określono, że jest to od 10¹ do 10⁶ jednostek tworzących kolonię na gram (CFU/g) w żołądku, 10² do 10⁶ CFU/g w jelicie cienkim oraz 10¹¹ CFU/g w okrężnicy. Trzeba przy tym pamiętać, że część bakterii nie wykazuje wzrostu in vitro (7).

Mikrobiotę jelitową można w przenośni uznać za osobny organ, biorący udział w procesach metabolicznych i immunologicznych, regulujący dostarczanie składników odżywczych do organizmu, wspomagający utrzymanie bariery jelitowej i chroniący przed patogenami. Mikrobiota jelitowa psów i kotów składa się głównie z bakterii z rodzaju Fusobacterium, Bacteroidetes, Firmicutes i Actinobacteria (8). Każdy osobnik ma swoisty dla siebie profil mikrobiomu, charakteryzujący się indywidualnymi proporcjami poszczególnych szczepów bakterii (9).

Prawidłowy skład i funkcjonowanie mikrobiomu jelitowego wywierają korzystny efekt na enterocyty poprzez m.in. dostarczanie odpowiednich metabolitów w wyniku procesów fermentacyjnych, wynikające np. z przekształcania złożonych węglowodanów w krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, które mogą zostać następnie wchłonięte i wykorzystane jako źródło energii. Przyczynia się to do hamowania stanów zapalnych oraz utrzymania prawidłowej bariery jelitowej.

Mikrobiota jelita może działać immunomodulująco, kształtując działanie miejscowej odporności, a dzięki temu chronić przed chorobotwórczymi patogenami i zapobiegać chorobom układu pokarmowego. W przypadku występowania dysbiozy jelitowej, a zatem zaburzeń w składzie albo zmniejszenia różnorodności mikrobioty jelitowej, może dochodzić do przerostu gatunków bakterii patogennych, a w konsekwencji wzrostu ilości wytwarzanych toksyn bakteryjnych, obciążających kolejno wątrobę.

Taki stan zaburza przebieg procesów zachodzących w jelicie, które są m.in. niezbędne do produkcji wtórnych kwasów żółciowych, takich jak kwas dezoksycholowy, kwas ursodeoksycholowy i kwas litocholowy. U psów z dysbiozą stężenie poszczególnych wtórnych kwasów żółciowych może być obniżone (5). Tę niezmiernie istotną funkcję przekształcania pierwotnych kwasów żółciowych do wtórnych pełni jeden ze szczepów bakterii – Clostridium hiranonis, regulując prawidłowy skład mikrobiomu i zapobiegając nadmiernemu wzrostowi niekorzystnych bakterii, takich jak Clostridium perfringens i Clostridium difficile (5, 10, 11). Zaburzenia ilościowe w składzie Clostridium hiranonis mogą również powodować przewlekłe biegunki, a u ludzi są powiązane ze zwiększonym ryzykiem występowania raka okrężnicy (8). Jak wspomniano wcześniej, nieprawidłowa konwersja pierwotnych kwasów żółciowych może powodować przerost niepożądanych bakterii, a w związku z tym utrudniony rozwój bakterii pożądanych, co powoduje utrwalanie dysbiozy.

Dysbioza jelitowa może przyczynić się również do zwiększonej produkcji toksyn mocznicowych ze względu na zaburzenia w metabolizmie aminokwasów. Może to prowadzić do przewlekłej choroby nerek (8).

Warto wspomnieć, że u psów nawet w przypadku biegunki ostrej zmienia się skład mikrobiomu jelitowego. Liczba niektórych korzystnych bakterii, takich jak np. Bacteroidetes spp., Faecalibacterium spp., może być obniżona, a wzrasta liczba bakterii patogennych z rodzaju Clostridium spp. (12).

Narzędziem pozwalającym na ocenę prawidłowego składu mikrobioty jelitowej jest badanie Indeksu Dysbiozy. Jest to badanie q-PCR umożliwiające ilościową ocenę liczebności bakterii z siedmiu rodzajów: Faecalibacterium spp., Turicibacter spp., Streptococcus spp., Escherichia coli, Blautia spp., Fusobacterium spp. i Clostridium hiranonis. Potwierdzony został związek zaburzeń ilościowych w składzie tych bakterii z występowaniem zaburzeń układu pokarmowego (5, 8, 9).

Zaburzenia w funkcjonowaniu wątroby związane ze stosowaniem leków

W badaniu przeprowadzonym post mortem u psów w Wielkiej Brytanii u 12% zdiagnozowano przewlekłe zapalenie wątroby (13). Możliwa etiologia jest bardzo różna. Podobnie jak w przypadku jelit na funkcjonowanie wątroby wpływa wiele czynników zewnętrznych, rozpoczynając od diety, środowiska (m.in. możliwe zatrucia), poprzez wady rozwojowe, nowotwory, kończąc na czynnikach zakaźnych.

Wątroba pełni kluczową rolę w metabolizmie leków. Ich negatywny wpływ na jej funkcjonowanie oraz wywoływanie zmian w poziomie wskaźników laboratoryjnych został potwierdzony w przypadku wielu rodzajów leków u ludzi oraz u zwierząt (6, 14, 15). Niestety w przypadku psów i kotów w wielu krajach nie istnieją centralne rejestry przypadków zatruć substancjami leczniczymi, stąd nie są dostępne dokładne dane liczbowe. Uznaje się, że leki mogą być przyczyną 10-30% zatruć u zwierząt towarzyszących (14).

Polekowe uszkodzenie wątroby może wiązać się z wystąpieniem uszkodzenia ostrego. W przypadku psów i kotów brakuje badań epidemiologicznych dotyczących tego zjawiska. Dlatego za każdym razem, kiedy przy wystąpieniu ostrej reakcji ze strony wątroby w historii klinicznej pojawia się informacja o zastosowaniu nowego leku, należy brać pod uwagę właśnie polekowe uszkodzenie. Najczęściej rozpoznanie przyczyny jest oparte głównie na wywiadzie i historii otrzymanej od właściciela.

Istnieją liczne doniesienia dotyczące reakcji na poszczególne leki, które mogą mieć działanie hepatotoksyczne, często zależne od dawki, związane np. z przedawkowaniem leku lub przypadkowym spożyciem (14, 16, 17).

Inną możliwą reakcją jest reakcja idiosynkrazji. W przeciwieństwie do działania hepatotoksycznego zależnego od dawki występuje ona nawet w przypadku niskich dawek i zależy od reakcji osobniczej, najczęściej związanej z produkcją toksycznych metabolitów. Reakcja ta nie występuje w całej populacji (18, 19).

Dwa główne mechanizmy hepatotoksyczności dotyczą działania cytotoksycznego w stosunku do hepatocytów oraz działania powodującego cholestazę i wtórne stłuszczenie wątroby. W przypadku działania cytotoksycznego produkcja toksycznych metabolitów może być związana z cytochromem P-450. Mogą one powodować martwicę hepatocytów i następnie wywoływać odpowiedź immunologiczną organizmu. Natomiast w przypadku działania cholestatycznego dochodzi do uszkodzenia mitochondriów i zaburzeń transportu żółci.

Znaczący jest fakt, że w przypadku wprowadzania nowych leków na rynek właśnie polekowe uszkodzenie wątroby jest najczęstszą przyczyną niepowodzenia w fazie badań przedklinicznych (20).