Artykuł wiodący
Insulinoma u starego psa rasy pit bull
Jeanne Larson, Lauren Adelman, Federica Morandi, Lisa Viesselmann, Christian Latimer, Lani Bower, Emily Manor
Kiedy na oddział ratunkowy University of Tennessee trafił pies z podejrzeniem guza trzustki, z pomocą przyszedł zespół specjalistów z różnych dziedzin medycyny weterynaryjnej. Poniżej znajduje się omówienie tego przypadku z punktu widzenia lekarzy kilku różnych specjalności.
Insulinoma jest nowotworem spotykanym rzadko u psów i niezbyt często u kotów. Guz ten wywodzi się z komórek beta trzustki i wytwarza dużą ilość insuliny. Charakterystyczną cechą insulinomy jest występowanie we krwi pacjenta prawidłowego lub podwyższonego stężenia insuliny przy jednoczesnym obniżonym stężeniu glukozy. Insulinomy najczęściej występują u psów w średnim i starszym wieku i w większości dotyczą psów dużych ras.1 Zwykle u tego gatunku zwierząt mają one charakter złośliwy i zazwyczaj dają przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych oraz wątroby. Ogniska przerzutowe w płucach stwierdza się rzadko.1
Opis przypadku
Kastrowany pies rasy pit bull w wieku 13 lat został skierowany na konsultację do University of Tennessee (UT) Veterinary Medical Center Emergency Department z powodu drgawek wtórnych w stosunku do hipoglikemii. Od trzech dni u pacjenta występował niedowład tylnej części ciała oraz zapaść. Badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej wykonane przez lekarza prowadzącego nasunęło podejrzenie guza trzustki. W czasie wizyty w UT stężenie glukozy we krwi pacjenta znajdowało się poniżej poziomu wykrywalności zastosowanej metody. W czasie badania klinicznego pacjent leżał w pozycji bocznej i tylko nieznacznie reagował na bodźce zewnętrzne, okresowo występował u niego oczopląs. Leczenie ratujące życie obejmowało podanie dekstrozy, deksametazonu i glukagonu w ciągłym wlewie dożylnym. Kiedy pacjent stał się bardziej ożywiony, podawano mu pokarm w krótkich odstępach czasu.
Obraz insulinomy z klinicznego punktu widzenia
Lauren Adelman, DVM
Trzustka składa się z dwóch podstawowych typów utkania – pęcherzyków wydzielających enzymy trawienne do dwunastnicy oraz wysp trzustki (wysp Langerhansa), zawierających komórki alfa, beta, delta i komórki wydzielające polipeptyd trzustkowy (ryc. 1). Komórki alfa stanowią około 25% wszystkich komórek wyspy trzustki i wydzielają glukagon, który podwyższa stężenie glukozy we krwi.1 Komórki delta stanowią około 10% całkowitej populacji komórek wyspy trzustki i wydzielają somatostatynę – polipeptyd, który zmniejsza wytwarzanie insuliny i glukagonu oraz spowalnia motorykę żołądka, dwunastnicy i pęcherzyka żółciowego.1 Większość komórek endokrynowych wyspy trzustki stanowią komórki beta (od 60 do 75%), które wydzielają insulinę – główny hormon obniżający stężenie glukozy, oraz amylinę, której rola pozostaje niewyjaśniona.1
Insulina pobudza wychwyt, magazynowanie i wykorzystanie glukozy przez różne narządy i tkanki, w tym wątrobę, mięśnie i tkankę tłuszczową. W wątrobie insulina pobudza syntezę glikogenu i hamuje glukoneogenezę. Insulina przyczynia się także do syntezy i magazynowania zarówno tłuszczów, jak i białek. W warunkach prawidłowych stężenie glukozy we krwi jest utrzymywane na poziomie 70-110 mg/dl.2 Kiedy stężenie glukozy we krwi staje się zbyt wysokie (przekracza 100-110 mg/dl), dochodzi do nasilenia wydzielania insuliny z komórek beta. Natomiast gdy stężenie glukozy we krwi znajdzie się poniżej określonego progu (około 60 mg/dl), wydzielanie insuliny ulega zahamowaniu, wskutek czego stężenie glukozy we krwi ulega podwyższeniu, powracając do wartości prawidłowych.
Insulinomy to czynne hormonalnie nowotwory wydzielające insulinę, wywodzące się z komórek beta wysp trzustki. Te zmienione nowotworowo komórki beta wydzielają insulinę w sposób ciągły i nie reagują na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego na wystąpienie hipoglikemii.2 W efekcie u pacjentów dochodzi do okresowej i nawracającej hipoglikemii. Mechanizmy kompensacyjne w przypadku hipoglikemii obejmują zahamowanie wydzielania insuliny i uwolnienie hormonów o działaniu przeciwstawnym (glukagon, aminy katecholowe, hormon wzrostu i glikokortykosteroidy).3 Większość objawów klinicznych hipoglikemii wynika z efektu, jaki wywiera ona na mózg (neuroglikopenia), lub z indukowanego przez hipoglikemię wydzielania amin katecholowych. Objawy kliniczne neuroglikopenii obejmują osowiałość, niezborność, nerwowość, dezorientację, otępienie i drgawki.3 Do objawów klinicznych związanych z uwolnieniem amin katecholowych i pobudzeniem współczulnego układu nerwowego zalicza się drżenia, zwiększenie łaknienia i nerwowość.3 Pobudzenie, wysiłek fizyczny i głód także mogą zaostrzać objawy hipoglikemii.4
Rozpoznanie różnicowe insulinomy obejmuje inne przyczyny hipoglikemii u psów. Można je przyporządkować do czterech głównych kategorii.
- Pierwsza kategoria obejmuje stany prowadzące do nadmiernego wydzielania insuliny lub insulinopodobnych czynników wzrostu, obejmujące rozrost komórek wysp trzustki lub zespoły paranowotworowe związane z nowotworami innymi niż guzy trzustki (takimi jak rak wątrobowokomórkowy, mięśniak gładkokomórkowy, chłoniak).2,3
- Druga kategoria zawiera choroby prowadzące do zmniejszonego wytwarzania glukozy, takie jak skrajne niedożywienie lub głodzenie, hipoglikemia nowo narodzonych szczeniąt oraz psów ras miniaturowych, niewydolność wątroby (zespolenie wrotno-oboczne, choroba spichrzania glikogenu, marskość), niedobory hormonalne (niedoczynność kory nadnerczy, niedoczynność przysadki, niedobór hormonu wzrostu itp.) oraz hipoglikemia psów myśliwskich.2,3
- Trzecia grupa chorób prowadzi do hipoglikemii wtórnej w stosunku do zwiększonego zużycia glukozy, takiej jak ta, która występuje w przypadku posocznicy, ekstremalnego wysiłku fizycznego, czerwienicy, hipoglikemii okołoporodowej i błędu przedlaboratoryjnego wynikającego z długotrwałego przechowywania krwi przed oddzieleniem surowicy lub osocza.3
- Czwarta kategoria obejmuje działanie substancji egzogennych, które mogą wywołać hipoglikemię, na przykład przedawkowanie insuliny, zatrucie ksylitolem oraz wiele różnych leków, po których podaniu stwierdzano hipoglikemię u ludzi (sulfonylomocznik, propranolol, aspiryna w wysokich dawkach, paracetamol i wiele innych).2,3
Kliniczne podejrzenie insulinomy opiera się na stwierdzeniu objawów klinicznych i wykazaniu hipoglikemii, której towarzyszy podwyższenie stężenia insuliny we krwi. Dalsze postępowanie diagnostyczne może obejmować badania obrazowe w celu wykazania obecności guza trzustki oraz badanie histopatologiczne.
PIŚMIENNICTWO
1. Guyton AC, Hall JE. Insulin, glucagon and diabetes mellitus. In: Textbook of medical physiology. 12th ed. Philadelphia: Elsevier, 2011.
2. Goutal CM, Brugmann BL, Ryan KA. Insulinoma in dogs: a review. J Am Anim Hosp Assoc 2012;48:151-163.
3. Ettinger SJ, Feldman EC. Insulin secreting islet cell neoplasia. In: Textbook of veterinary internal medicine. 6th ed. Philadelphia: Elsevier, 2005.
4. Steiner JM, Bruyette DS. Canine insulinoma. Compend Contin Educ Pract Vet 1996;18:13-25.
Ocena stopnia zaawansowania klinicznego nowotworu i leczenie
Następnego dnia pacjenta poddano znieczuleniu ogólnemu w celu przeprowadzenia badania jamy brzusznej metodą tomografii komputerowej. Stwierdzono guzek wielkości 1 cm zlokalizowany w lewym płacie trzustki i jeden umiarkowanie powiększony węzeł chło...
Insulinoma z punktu widzenia radiologii
Federica Morandi, DMV, MS, DECVDI, DACVR
Tak jak w przypadku innych typów nowotworów, celem badań obrazowych w przypadku insulinomy jest zidentyfikowanie pierwotnego guza i wszelkich możliwych ognisk przerzutowych. Zdjęcia radiologiczne jamy brzusznej mają zazwyczaj ograniczoną wartość z uwagi na niewielkie rozmiary większości wyspiaków trzustki.1 Chociaż insulinomy dają zazwyczaj przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych i wątroby, sugeruje się wykonanie zdjęć radiologicznych klatki piersiowej, aby wykluczyć ewentualne współistniejące choroby lub przerzuty wtórne w stosunku do innych nowotworów, które mogą być przyczyną hipoglikemii tła nowotworowego.1
Możliwość identyfikacji guza trzustki w badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej jest uzależniona od jego wielkości, budowy ciała zwierzęcia, występowania cieni akustycznych wynikających z obecności gazu w układzie pokarmowym, oporu stawianego przez zwierzę w trakcie badania i umiejętności wykonującej je osoby. Z tych powodów czułość badania ultrasonograficznego jamy brzusznej w wykrywaniu insulinomy u psów jest bardzo zmienna (pomiędzy 28 a 75%).1 W piśmiennictwie weterynaryjnym dostępne są nieliczne doniesienia dotyczące ultrasonografii endoskopowej lub ultrasonografii z użyciem kontrastu. Podczas gdy w medycynie człowieka te techniki obrazowania okazują się bardzo czułe, w literaturze weterynaryjnej brak jest takich danych, a dostępność obu tych metod pozostaje w przypadku medycyny weterynaryjnej ograniczona.1
U ludzi scyntygrafia z wykorzystaniem oktreotydu znakowanego izotopem indu-111 (OctreoScan – Mallinckrodt Pharmaceuticals) jest uważana za doskonałą technikę obrazowania służącą do rozpoznawania przerzutów złośliwych guzów trzustki, w tym także złośliwych insulinom (czułość i swoistość tej metody sięgają odpowiednio 94% i 86%), ale jej skuteczność w wykrywaniu łagodnych insulinom jest gorsza.2-4 Pomimo różnic w klasie i biodystrybucji receptorów somatostatynowych u psów i u ludzi, badania in vitro wykazały, że receptory somatostatynowe obecne w komórkach insulinomy u psów cechują się wysokim powinowactwem do oktreotydu.5 Niewielkie rozmiary tych guzów, w połączeniu z zaburzeniami obrazu wynikającymi z nagromadzenia się radioznacznika w tkankach innych niż docelowe (przede wszystkim w żołądku i jelitach), mogą jednak utrudniać interpretację obrazów scyntygraficznych i prowadzić do wyników fałszywie ujemnych.5 W pracy, w której do wizualizacji obrazu scyntygraficznego receptorów somatostatynowych wykorzystano technikę tomografii emisyjnej pojedynczych fotonów (SPECT, single-photon emission comouted tomography), cechującą się większą rozdzielczością przestrzenną niż scyntygrafia planarna, w prawidłowy sposób zidentyfikowano 43% pierwotnych guzów trzustki i 50% przerzutów obecnych w wątrobie, ale nie udało się tą metodą prawidłowo rozpoznać żadnych przerzutów obecnych w węzłach chłonnych.6
Początkowe doniesienia opisujące wykorzystanie tomografii komputerowej w diagnozowaniu insulinomy sugerowały, że stosując tę technikę obrazowania, nie uzyskuje się lepszych efektów niż za pomocą ultrasonografii.1,6 Późniejsze zastosowanie angiografii tomografii komputerowej (angioTK), z możliwością pozyskiwania obrazu ze wzmocnieniem zarówno w fazie tętniczej, jak i żylnej, doprowadziło jednak do znaczącej poprawy dokładności tego badania. Obecnie angioTK jest uważana za technikę skuteczniejszą od konwencjonalnej tomografii komputerowej i od ultrasonografii jamy brzusznej, zarówno u ludzi, jak i u psów.1
Ponieważ insulinomy są obficie unaczynione, w fazie tętniczej wykazują one zazwyczaj silne wzmocnienie kontrastowe (hiperatenuacja) w porównaniu z prawidłowym miąższem trzustki, a w fazie żylnej ich wzmocnienie kontrastowe jest zbliżone do miąższu tego narządu.7,8 Opublikowana w późniejszym terminie praca sugeruje jednak, że obraz wzmocnienia kontrastowego może być bardziej zmienny, z równie częstym występowaniem zmian wykazujących hipoatenuację, jak i zmian cechujących się hiperatenuacją przynajmniej w jednej z faz.9 Chociaż potrzebne są dalsze badania obejmujące większą liczbę przypadków, dla lepszego scharakteryzowania obrazu insulinomy w tomografii komputerowej najlepszą techniką obrazowania służącą identyfikacji i określeniu stopnia zaawansowania klinicznego tych guzów pozostaje angioTK (ryc. 2).
PIŚMIENNICTWO
1. Goutal CM, Brugmann BL, Ryan KA. Insulinoma in dogs: a review. J Am Anim Hosp Assoc 2012;48:151-163.
2. Chiti A, Fanti S, Savelli G, et al. Comparison of somatostatin receptor imaging, computed tomography and ultrasound in the clinical management of neuroendocrine gastro-enteric-pancreatic tumors. Eur J Nuc Med 1998;25:1396-1403.
3. Modlin IM, Tang LH. Approaches to the diagnosis of gut neuroendocrine tumor: the last word (today). Gastroenterology 1997;112:583-590.
4. Gibril F, Jensen RT. Comparative analysis of diagnostic techniques for localization of gastrointestinal neuroendocrine tumors. Yale J Biol Med 1997;70:509-522.
5. Robben JH, Vissar-Wisselar HA, Rutteman GR, et al. In vivo and in vitro detection of functional somatostatin receptors in canine insulinomas. J Nucl Med 1997;38:1036-1042.
6. Robben JH, Pollak YWEA, Kirpensteijn J, et al. Comparison of ultrasonography, computed tomography, and single-photon emission computed tomography for the detection and localization of canine insulinoma. J Vet Intern Med 2005;19:15-22.
7. Iseri T, Yamada K, Chijiwa K, et al. Dynamic computed tomography of the pancreas in normal dogs and in a dog with pancreatic insulinoma. Vet Radiol Ultrasound 2007;48:328-331.
8. Mai W, Caceres AV. Dual-phase computed tomographic angiography in three dogs with pancreatic insulinoma. Vet Radiol Ultrasound 2008;49:141-148.
9. Fukushima K, Fujiwara R, Yamamoto K, et al. Characterization of triple-phase computed tomography in dogs with pancreatic insulinoma. J Vet Med Sci 2015;77:1549-1553.