Na podstawie obecnych standardów oraz praktyki w medycynie człowieka i medycynie weterynaryjnej badacze z Wielkiej Brytanii ustalili zalecenia dotyczące wykorzystania antybiotyków w zapobieganiu zakażeniom u psów i kotów poddawanych chemioterapii.

Ze względu na wpływ chemioterapii powodujący obniżenie aktywności układu immunologicznego zakażenia są często dokumentowanymi skutkami niepożądanymi u poddawanych jej ludzi i zwierząt. Z tego powodu pacjentom z nowotworem często podaje się profilaktycznie antybiotyki, co jest kontrowersyjnym działaniem z uwagi na potencjalny rozwój bakterii lekoopornych.

Organizacje weterynaryjne, w tym Amerykańskie Stowarzyszenie Medycyny Weterynaryjnej (AVMA) i Brytyjskie Stowarzyszenie Weterynaryjne (BVA), stworzyły listę zaleceń mających pomóc lekarzom weterynarii w dobrej praktyce zarządzania terapiami antybiotykowymi.^1,2 Wyniki badań sugerują jednak, że zasady te na świecie nie są przestrzegane.³ W ostatnich badaniach opublikowanych w „Veterinary and Comparative Oncology” zespół z Royal School of Veterinary Studies z Uniwersytetu w Edynburgu dokonał przeglądu obecnych zaleceń i kontrowersyjnych aspektów profilaktycznego stosowania antybiotyków podczas chemioterapii.⁴ Ich podsumowanie przedstawiono poniżej.

Dlaczego zaleca się stosowanie antybiotyków

Profilaktycznemu stosowaniu antybiotyków podczas chemioterapii w weterynarii poświęcono kilka badań, ale ich wyniki są dość zróżnicowane. Z tego powodu obecne zalecenia odbiegają znacznie od tych w medycynie człowieka.

Neutropenia jest częstym skutkiem ubocznym chemioterapii. Veterinary Cooperative Oncology Group klasyfikuje całkowitą liczbę neutrofili poniżej 1,0 × 10⁹/l jako neutropenię znaczącą klinicznie.⁵ Dodatkowe wystąpienie podwyższonej temperatury ciała uznaje się za jeszcze bardziej istotne niż sama neutropenia i zazwyczaj uzasadnia to podanie antybiotyków o szerokim zakresie działania. W medycynie weterynaryjnej szacuje się, że neutropenia wraz z gorączką występują u mniej więcej 10% leczonych zwierząt, przy czym niektóre schematy chemioterapii wiążą się z większym ryzykiem takich powikłań.⁶ Śmiertelność pacjentów weterynaryjnych przebywających w szpitalu z objawami neutropenii z jednoczesną gorączką szacuje się na 8%.⁷

U ludzi profilaktyczne stosowanie antybiotyków zmniejszyło odsetek przypadków neutropenii z jednoczesną gorączką, a co za tym idzie – konieczności hospitalizacji. Wiązało się to z ogólnym zmniejszeniem kosztów oraz ograniczeniem ryzyka, że pacjenci będą musieli przerwać chemioterapię ze względu na działania niepożądane.^8,9 Dodatkową zaletą w medycynie weterynaryjnej jest fakt, że klienci częściej godzą się na chemioterapię, gdy ryzyko wystąpienia efektów ubocznych u zwierzęcia jest niskie.

Dlaczego profilaktyczne użycie antybiotyków jest kontrowersyjne

Do możliwych skutków profilaktycznego stosowania antybiotyków należy rozwój oporności bakterii. Wykazano, że powtarzane używanie antybiotyków zwiększa ilość lekoopornych bakterii komensalicznych i patogennych u ludzi i zwierząt.^10,11 U ludzi poddawanych chemioterapii udokumentowano również zaburzenia mikroflory jelitowej oraz przerost Clostridium difficile.¹² Zaburzenia mikroflory mogą hamować odpowiedź immunologiczną pacjenta, a przez to zmniejszyć skuteczność niektórych chemioterapeutyków.

Którzy pacjenci powinni otrzymać antybiotyki?

National Institute for Health and Care Excellence w Wielkiej Brytanii zaleca użycie antybiotyków profilaktycznych u pacjentów z najwyższym ryzykiem posocznicy, otrzymujących wysokie dawki leków lub przechodzących pierwszą rundę chemioterapii.^8,13 Podobnie jest u pacjentów weterynaryjnych, u których do wystąpienia neutropenii i towarzyszącej gorączki częściej dochodzi podczas fazy wprowadzającej chemioterapii. Ponadto pacjenci z zaburzeniami hematologicznymi, chorobami towarzyszącymi lub niską masą ciała są uważani za bardziej zagrożonych neutropenią.¹⁴ U owczarków collie oraz innych ras, które mają mutację genu MDR1, może występować zwiększone ryzyko toksyczności niektórych chemioterapeutyków, takich jak doksorubicyna lub alkaloidy barwinka różyczkowego (na przykład winkrystyna).^15,16 Dlatego autorzy zalecają wykonanie testów w kierunku mutacji MDR1 u ras potencjalnie zagrożonych przed rozpoczęciem podawania tych leków.⁴

Schematy weterynaryjne zazwyczaj zalecają profilaktyczne podanie antybiotyków w momencie pojawienia się neutropenii, a nie na początku chemioterapii. U zwierząt całkowita liczba neutrofili, przy której należy podjąć decyzję o podaniu antybiotyków, zawiera się w zakresie między 0,75 × 10⁹/l a 1,0 × 10⁹/l.^4,6,17,18 Całkowita liczba komórek krwi jest na ogół badana tydzień po podaniu chemioterapii, ponieważ najniższej zawartości neutrofili oczekuje się pomiędzy piątym a siódmym dniem chemioterapii z użyciem większości leków. Autorzy podkreślają jednak, że jest to bardzo zmienne, dlatego zalecają oznaczanie całkowitej liczby komórek krwi trzy dni po rozpoczęciu antybiotykoterapii.⁴

Wiele schematów obejmuje stosowanie antybiotyków przez trzy do siedmiu dni na podstawie przewidywanego okresu wystąpienia neutropenii. Zamiast tego autorzy zalecają podawanie ich tylko do momentu powrotu całkowitej liczby neutrofili do akceptowalnej wartości.⁴ W badaniach dotyczących ludzi długotrwałe użycie antybiotyków (10-15 dni) wiązało się z podobną śmiertelnością i nawrotami zakażenia jak w przypadku krótszej terapii (7-8 dni), prowadziło jednak do zakażeń bardziej opornych na leczenie.^19,20 Autorzy zgadzają się z wnioskiem American College of Veterinary Internal Medicine, że należy zaprzestać profilaktyki antybiotykowej, kiedy objawy kliniczne i neutropenia ustąpią, oraz by podawać odpowiednie dawki terapeutyczne antybiotyków w celu uniknięcia oporności lekowej.²¹

Który antybiotyk wybrać?

U pacjentów otrzymujących chemioterapię najczęstszą przyczyną zakażenia jest przemieszczenie się bakterii z układu pokarmowego, a częstymi miejscami zakażenia są drogi moczowe, układ oddechowy oraz skóra.⁴ Pomimo że wiele publikacji weterynaryjnych zaleca dożylne stosowanie antybiotyków o szerokim zakresie działania przeciwko Gram-dodatnim i Gram-ujemnym bakteriom tlenowym i beztlenowym, według najnowszych zaleceń medycyny człowieka pacjentom z niskim ryzykiem posocznicy należy podawać pojedynczy antybiotyk doustnie lub dożylnie, co jest zgodne z przekonaniami autorów artykułu.²²

Lekami z wyboru często są fluorochinolony, ponieważ mają szeroki zakres działania, a przy tym oszczędzają beztlenowe bakterie saprofityczne układu pokarmowego. Autorzy podkreślają jednak, że fluorochinolony są wymieniane przez WHO jako „krytycznie ważne dla medycyny człowieka” ze względu na ich rolę w rozwoju niektórych lekoopornych bakterii.²³ Nadmierne użycie fluorochinolonów jest również dobrze opisane w medycynie weterynaryjnej, a autorzy uważają, że odpowiedzialność za ograniczenie ich użycia i wykorzystywanie tylko w konkretnych, uzasadnionych klinicznie przypadkach spoczywa także na lekarzach weterynarii.⁴ Ostatnie badania wykazały, że leczenie polegające na stosowaniu połączenia chinolonu z antybiotykiem działającym przeciwko bakteriom Gram-dodatnim, na przykład ryfampicyną albo amoksycyliną, zdecydowanie zwiększyło występowanie skutków ubocznych, ale nie zmniejszyło śmiertelności w porównaniu z leczeniem samymi chinolonami. Z tego powodu autorzy odradzają używanie dodatkowego antybiotyku przeciw Gram-dodatnim bakteriom.^4,24

Ostatnio wprowadzono lek dla pacjentów z neutrofilią będący hematopoetycznym czynnikiem wzrostu – stymulującym kolonie granulocytów (GCSF). GCSF ma zdolność skracania czasu neutropenii u ludzi, nie udowodniono jednak zmniejszenia śmiertelności.²⁵ Poza tym lek jest drogi, a u pacjentów przyjmujących chemioterapeutyki o wysokim ryzyku jego użycie może być ograniczone. Rekombinowany GCSF nie jest jeszcze dostępny w medycynie weterynaryjnej, a użycie u zwierząt ludzkiego GCSF może być ryzykowne. Z tego powodu GCSF jest nadal w fazie terapii eksperymentalnej i stosuje się go wyłącznie w ekstremalnych sytuacjach, takich jak przypadki przedawkowania chemioterapii.