Dowiedz się, jak stosowanie antybiotyków wpływa na mikrobiom układu pokarmowego.
Nowe badania zmieniają trendy w leczeniu
Ostra biegunka jest jednym z najczęstszych problemów u małych zwierząt, które trafiają do przychodni, na ostry dyżur i do specjalistycznych lecznic. Z tego względu kluczowe jest przeprowadzenie właściwego procesu diagnostycznego i dobranie odpowiedniego leczenia. Często jednak na przeszkodzie stoją ograniczone możliwości finansowe właściciela, a także jego oczekiwania, by osiągnąć szybkie rezultaty. Niektórzy klienci żądają też natychmiastowego leczenia, nie akceptując informacji, że część przypadków prostych, niepowikłanych ostrych biegunek ustępuje samoistnie.1 Pomimo nielicznych dowodów przemawiających za stosowaniem antybiotyków u klinicznie stabilnych, ogólnie zdrowych pacjentów z niepowikłaną ostrą biegunką oraz zaledwie kilku badań sugerujących potencjalne korzyści z ich użycia niedawne badania wskazują, że antybiotyki są najczęściej przepisywanym rodzajem leczenia w takich przypadkach.2-9
Istnieje coraz więcej dowodów na to, że antybiotyki nie wpływają znacząco na skrócenie objawów klinicznych oraz pobytu w szpitalu. Wiemy również, że ich użycie może powodować działania niepożądane ze strony układu pokarmowego i przyczyniać się do powstania antybiotykooporności u pacjentów, co skutkuje długotrwałym niekorzystnym wpływem na mikrobiotę jelitową.8-14 Efekty te mogą obejmować także inne układy, ponieważ mikrobiom jelitowy wpływa nie tylko na metabolizm gospodarza, ale również oddziałuje z układem odpornościowym, chroniąc przed potencjalnymi patogenami, oraz pośrednio lub bezpośrednio wpływa na funkcje fizjologiczne.12,15-18 Ze względu na te zależności należy być bardzo ostrożnym, by uniknąć przepisywania antybiotyków w nieuzasadnionych przypadkach. Przyglądając się ostatnim trendom w literaturze z zakresu medycyny człowieka, warto przenieść tę wiedzę na grunt leczenia ostrych niepowikłanych biegunek u psów. Zgodnie z tymi trendami rezygnuje się ze stosowania antybiotyków na rzecz wsparcia prawidłowego mikrobiomu jelitowego, w tym objawowego leczenia biegunki, modyfikacji diety i użycia prebiotyków, probiotyków, synbiotyków (preparatów łączących w sobie probiotyki i prebiotyki) oraz probiotycznych past przeciwbiegunkowych.
Jak zadecydować, czy/kiedy użyć antybiotyków
W 2018 roku Working Group of the Federation of International Societies of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (FISPGHAN) wydała publikację pt. „Uniwersalne zalecenia w leczeniu ostrej biegunki u dobrze odżywionych dzieci”, w której odradzano stosowanie antybiotyków w leczeniu ostrych enteropatii.19 Pomimo podobieństw między tymi populacjami, u ludzi standardowe podejście obejmuje zwalczanie objawów i zapobieganie ich nasilaniu się (bez wprowadzania leczenia farmakologicznego), podczas gdy nie istnieją żadne standardowe schematy postępowania ani oficjalne wytyczne w zakresie leczenia ostrych biegunek u psów i kotów. Prowadzi to często do różnic w zaleceniach terapeutycznych przekazywanych przez poszczególnych lekarzy weterynarii, zwłaszcza że przyczyna występujących objawów klinicznych rzadko jest znana i tylko w nielicznych przypadkach leczenie jest ukierunkowane przeciwko konkretnej chorobie.
Niestety wiele przyczyn może powodować takie same objawy kliniczne. Dotyczy to na przykład ostrego zapalenia żołądka i jelit, czynników zakaźnych (pasożytów wewnętrznych, bakterii, grzybów, wirusów, pierwotniaków), nieprawidłowej diety, wtórnych zaburzeń lub zapalenia narządów spoza układu pokarmowego, zaburzeń metabolicznych, hormonalnych, a nawet stresu.20 Jak we wszystkich przypadkach dla wprowadzenia właściwego postępowania kluczowe są szczegółowy wywiad i kompletna historia choroby oraz przeprowadzenie pełnego badania klinicznego. Ważne jest, by potwierdzić, że objawy kliniczne u pacjenta rzeczywiście mają charakter ostry (występują krócej niż tydzień), co może wpłynąć na zalecenia diagnostyczne i terapeutyczne. Jeżeli nie zostaną w porę rozpoznane, stany zagrażające życiu mogą rozwinąć się nawet przy średnio nasilonej, ostrej biegunce. Uwzględnienie charakterystyki pacjenta, jego wieku, masy ciała, aktualnie podawanych leków, chorób współistniejących oraz równowagi hemodynamicznej (nawodnienie, parametry życiowe i perfuzja), a także możliwych ubytków płynów może znacząco wpłynąć na sposób leczenia pacjenta.
Badanie młodych niezaszczepionych zwierząt, które nie są poddawane comiesięcznej profilaktyce w kierunku pasożytów sercowych, kleszczy i pcheł, pod kątem parwowirozy lub inwazji pasożytów wewnętrznych jest dość oczywiste. Decyzja o rozpoczęciu leczenia antybiotykami powinna jednak być podejmowana po przeprowadzeniu odpowiedniego procesu diagnostycznego potwierdzającego chorobę, z uwzględnieniem historii choroby oraz możliwego jej rozwoju. W przypadkach potwierdzonych zakażeń parwowirusowych u kotów i psów nie da się uniknąć podania antybiotyków, ponieważ upośledzenie czynności układu immunologicznego na skutek hamującego działania wirusa na szpik kostny wiąże się z dużym ryzykiem przemieszczenia się bakterii jelitowych. Odpowiednie badania kału mogą zapobiec zastosowaniu antybiotyku u stabilnego pacjenta z ujemnym wynikiem w kierunku parwowirozy. Taka ostrożność w przepisywaniu antybiotyków jest nie tylko ważna dla skutecznego leczenia pacjentów, ale także kluczowa w ograniczaniu zanieczyszczenia środowiska oraz potencjalnej ekspozycji całej populacji na wielooporne, niekiedy zoonotyczne patogeny.
Ale właściciele oczekują leczenia metronidazolem/tylozyną – czy to problem?
Istnieją dowody na to, że metronidazol może skracać czas do ustąpienia ostrej biegunki u psów, nawet autorzy tych badań zauważają jednak, że w większości przypadków ustaje ona w ciągu kilku dni, niezależnie od leczenia. Należy mieć się na baczności, gdy właściciele mówią: „wcześniej takie leczenie działało, po prostu trzeba przedłużyć je jeszcze o tydzień”. Dotyczy to szczególnie sytuacji, gdy twierdzą, że wystarczyła tylko jedna dawka, by objawy kliniczne ustąpiły, bo taka zależność może być po prostu przypadkowa. W obszarze medycyny weterynaryjnej przekonanie o korzystnych skutkach podawania metronidazolu może wynikać z tego, że lek ten ma również działanie przeciwzapalne w okrężnicy (na podstawie badań u ludzi z chorobą Crohna). Poza tym występowanie objawów klinicznych związanych z ostrą biegunką albo pojawieniem się krwi w kale może wskazywać na to, że rozwija się proces zapalny i/lub ciągłość błony śluzowej jelit jest przerwana (co zwiększa ryzyko bakteriemii).21 Właściciel może błędnie zakładać, że antybiotyk działa w sposób swoisty na bakterie powodujące zapalenie jelita, co powoduje szybkie ustąpienie objawów klinicznych.
Mimo że obecność krwi w kale może budzić niepokój zarówno u opiekunów, jak i u lekarzy, specjaliści zgodnie zalecają unikanie antybiotyków, ponieważ nie ma dowodów na ich korzystne działanie w przypadku ostrej biegunki krwotocznej bez objawów przemieszczenia bakterii z rozwinięciem się następczej sepsy.12 Przeciwnie – udowodniono, że stosowanie antybiotyków u psów z krwotoczną biegunką nie łagodzi znacząco nasilenia objawów klinicznych, nie poprawia konsystencji kału oraz nie skraca czasu hospitalizacji w porównaniu z podaniem placebo.9 Wiele badań u psów i kotów wykazało, że antybiotyki o szerokim zakresie działania znacząco wpływają na mikrobiom kału i jego różnorodność. Według badań przeprowadzonych u ludzi zmiany te utrzymują się nawet przez cztery lata.11,22-26
Pomimo że wcześniej u pacjentów hospitalizowanych i ambulatoryjnych często stosowano takie antybiotyki jak metronidazol i tylozyna, coraz więcej badań zwraca uwagę na znaczące krótkofalowe i długofalowe konsekwencje takiego nieuzasadnionego użycia tych leków zarówno u ludzi, jak i u zwierząt.8 Istnieją liczne dowody na to, że nawet krótkotrwałe leczenie, także jednorazowe podanie antybiotyku, ma wpływ na całą mikrobiotę jelitową, złożoną z bakterii, wirusów i organizmów eukariotycznych.12,14,17,24 Uważa się, że działania niepożądane antybiotyków są właśnie skutkiem niszczenia ich populacji, co prowadzi do ograniczenia wzrostu prawidłowego mikrobiomu i kolonizacji bakterii patogennych.
Bogata, różnorodna mikrobiota może działać zarówno jako czynnik prozapalny, jak i przeciwzapalny, zachowując w ten sposób delikatną równowagę oraz zapobiegając nadmiernej reakcji zapalnej. Jednocześnie ogranicza przerost bakterii oportunistycznych i rozwój zakażenia. Wiele chorób – miejscowych lub uogólnionych – wpływających na mikrobiom jelitowy bądź od niego zależnych jest związanych z dysbiozą (zaburzeniami w składzie mikrobioty jelitowej, które skutkują zmianami w transkryptomie, proteomie i metabolomie drobnoustrojów).27 W badaniu analizującym długofalowe skutki tylozyny u zdrowych psów, te zwierzęta, którym podano antybiotyk, wykazywały zmniejszoną różnorodność bakterii i dysbiozę w kale, która nie ustępowała wraz z zakończeniem leczenia.28 W badaniu prospektywnym u psów leczonych metronidazolem przez 7-14 dni zanotowano minimum 4-tygodniowy wpływ na mikrobiom kałowy i jego metabolity.24 Ponadto, pomimo zmniejszania populacji potencjalnie patogennego rzędu Clostridales (C. perfringens i C. difficile), hamowanie grup XIVa, IV i XVIII Clostridium, które są odpowiedzialne za produkcję krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, może ograniczyć efekt przeciwzapalny poprzez indukcję komórek T-regulatorowych w tkankach jelita. Co ważne, pomimo wcześniejszych badań, które sugerowały zwiększoną liczbę Clostridium w kale psów cierpiących na ostre lub przewlekłe biegunki, nic nie wskazuje, że jest to czynnik przyczynowy, dlatego nie powinno być to argumentem uzasadniającym użycie antybiotyków.29
Jeżeli nie mogę zastosować antybiotyków, czego powinienem użyć?
Rosnące obawy związane ze zbyt częstym stosowaniem antybiotyków u ludzi i w medycynie weterynaryjnej prowadzą do wzrostu zainteresowania poszukiwaniem alternatywnych i/lub wspomagających metod leczenia ostrych biegunek. Trzeba jednak mieć na uwadze, że satysfakcja klienta w dużej mierze oparta jest na jego przekonaniu, że wprowadzony plan leczenia przyspieszy powrót zwierzęcia do zdrowia. Tylko nieliczni klienci – jeżeli w ogóle – będą zadowoleni mimo braku jasnych oczekiwań lub zrozumienia planu leczenia. Leczenie objawowe, w tym stosowanie leków hamujących perystaltykę w celu zmniejszenia częstotliwości wypróżnień, może przynieść ulgę pacjentowi i uspokoić jego właściciela, oczekującego natychmiastowego ustąpienia objawów klinicznych. Takie leczenie jednak również ma wpływ na mikrobiotę jelitową (chociaż mniejszą niż antybiotyki) i dotychczas opublikowano niewiele badań, które w przekonujący sposób uzasadniałyby jego stosowanie.
Ponieważ coraz więcej jest dowodów na to, że dieta jest podstawą zdrowia zarówno ludzi, jak i zwierząt, logiczne wydaje się, że leczenie ostrej biegunki powinno opierać się na jej modyfikacji. Z uwagi na silną zależność między pokarmem a różnorodnością, zdrowiem oraz funkcjonowaniem mikrobioty podstawę zalecanych diet powinny stanowić wysoko strawne pokarmy (m.in. o strawności białka > 87% oraz strawności tłuszczu i węglowodanów > 90%) o średniej zawartości tłuszczu (< 14% w suchej masie). Dodatek niewielkich ilości (< 5% suchej masy) rozpuszczalnego włókna (babka płesznik, pektyny jabłka, włókno sojowe) oraz mieszanki włókna o różnej rozpuszczalności (włókno groszku, wysłodki buraczane) może znormalizować perystaltykę jelit, poprawić nawodnienie oraz wspierać zdrowie mikrobioty. Natomiast wyższa zawartość włókna (7-15% suchej masy) może znormalizować czas pasażu jelitowego, zwiększyć objętość treści jelit i zatrzymywać większe ilości wody, buforować toksyny jelitowe oraz stymulować układ pokarmowy do skoordynowanego dostarczania enzymów, trawienia i wchłaniania.20
Probiotyki to dodatki żywieniowe lub pożywienie, które zawierają żywe mikroorganizmy o udowodnionym korzystnym działaniu dla gospodarza. Natomiast prebiotyki są dodatkami żywieniowymi lub pożywieniem (często włóknem strawnym albo węglowodanami), które selektywnie stymulują wzrost i/lub aktywność określonych mikroorganizmów. Stosowanie probiotyków opiera się na ich zdolności do przywracania równowagi między mikroorganizmami w układzie pokarmowym a gospodarzem po upośledzeniu ich prawidłowego stanu przez stres, zakażenie albo leczenie. W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu u psów z ostrą biegunką konsystencja kału powróciła do normy po 3,5 ± 2,2 dniach stosowania probiotyku, 4,6 ± 2,4 dniach po podaniu metronidazolu oraz 4,8 ± 2,9 dniach podawania placebo (brak było różnic istotnych statystycznie).8 Nawet jeżeli bakterie podawane wraz z probiotykami nie skolonizują jelita, mogą zmieniać skład i metabolizm mikrobioty jelitowej, hamując rozwój dysbiozy.
W badaniu przeprowadzonym u psów z ostrą, niepowikłaną idiopatyczną biegunką podawanie probiotyku (Bifidobacterium animalis szczep AHC7) skróciło czas leczenia i zmniejszyło liczbę pacjentów wymagających podania metronidazolu w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo.30 Podobnie wprowadzenie probiotyków zawierających więcej niż jeden szczep Enterococcus faecium (szczepy SF68 i 4b1707) oraz Bacillus coagulans, Lactobacillus acidophilus i Bifidobacterium animalis spowodowało zmniejszenie występowania biegunki u zdrowych psów.31 Ponadto najnowsze badania wykazały, że u pacjentów wcześniej leczonych antybiotykami zastosowanie synbiotyków wiąże się z szybszą rekonwalescencję mikrobiomu kałowego i całego składu mikrobiomu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.11,32
Oprócz modulacji mikrobioty pomocne jest też użycie preparatów wspomagających mechanizmy naprawcze oraz mających działanie przeciwzapalne, ponieważ ostra biegunka może uszkodzić barierę jelitową. Probiotyczne pasty przeciwbiegunkowe mają zdecydowanie więcej zalet niż metody zazwyczaj stosowane w leczeniu ostrej biegunki, takie jak podawanie antybiotyków albo modyfikacje diety, w odniesieniu do których nie ma przekonujących dowodów skuteczności. Pasty te działają poprzez hamowanie wzrostu patogenów i modulację funkcji odpornościowych układu pokarmowego, mikrobiomu jelitowego oraz perystaltyki. Mogą też przyczynić się do wiązania wody oraz toksyn.31
Obecnie w leczeniu objawowym biegunek dość popularne są preparaty na bazie pektyn/kaolinu (takie jak Pro-Pectalin). Kaolin, krzemian glinu oraz pektyna – ekstrakt węglowodanowy ze skórki cytrusów, działają synergistycznie jako środek łagodzący i adsorbent w leczeniu biegunek poprzez wiązanie toksyn bakteryjnych (endotoksyn i enterotoksyn) w obrębie układu pokarmowego. W badaniach z grupą placebo leczenie z wykorzystaniem past było związane ze znacząco krótszym czasem biegunki (dla past mediana 32 godziny, przedział ufności 95% dla 2-118, n = 51, a dla grupy placebo mediana 47 godzin, przedział ufności 95% dla 4-167, n = 58, p = 0,008) i szybszym ustępowaniem objawów (1,6 razy szybciej). W mniejszej liczbie przypadków konieczne było też dodatkowe leczenie w związku z pogarszającym się stanem klinicznym (odpowiednio 3,5% i 14,8% psów).31 Wyniki te sugerują, że leczenie z wykorzystaniem past jest skuteczniejsze niż stosowanie antybiotyków i przemawiają za ograniczeniem użycia tych ostatnich leków w przypadkach ostrych biegunek.
