14/03/2018
Co prawda badania nad udziałem wirusów w rozwoju zapalenia pęcherza moczowego u kotów prowadzono już w latach 70. poprzedniego stulecia, ale uzyskane wówczas wyniki były wielokrotnie podawane w wątpliwość (21, 26). W ostatniej dekadzie jednak „koncepcja wirusowa” wydaje się ponownie nabierać znaczenia, także jako czynnik przyczynowy śródmiąższowego zapalenia pęcherza. Rice i wsp. (27), badając mocz kotów z FIC, u 2 z 40 osobników wyizolowali dwa serotypy kaliciwirusa (FCV-U1, FCV-U2), różne od dotąd spotykanych w naturze i używanych w szczepionkach.
Scansen i wsp. (28) opracowali czułą metodę izolacji RNA z moczu kotów oraz identyfikacji genu p-30 kociego kaliciwirusa poprzez metodę PCR w czasie rzeczywistym (RT-PCR). Kruger i wsp. (2) natomiast, kontynuując badania nad FCV u kotów z FIC i wykorzystując technikę RT-PCR, porównywali obecność FCV w moczu kotów z objawami FIC, kotów z objawami zakażeń dróg oddechowych i kotów zdrowych. Częstotliwość występowania FCV w moczu była zbliżona w obu grupach kotów chorych (ok. 6%), przy ich braku u kotów zdrowych. Wyniki te zostały potwierdzone przez pomiar miana przeciwciał przeciwko FCV w surowicy. Ta sama grupa badaczy przeprowadziła również doświadczenia na kotach SPF (specific-patogen-free) zakażanych wariantem moczowym (FCV-U) i oddechowym (FCV-R) kaliciwirusa. Analiza metodą RT-PCR w moczu i tkankach pobranych z pęcherza wykazała obecność obu wariantów w drogach moczowych, badania mikroskopowe dowiodły jednak, że w grupie zakażonej FCV-U uszkodzenia błony śluzowej pęcherza były większe (2, 5).
Badania te sugerują, że udział kaliciwirusa w rozwoju FIC jest możliwy, przynajmniej u niektórych pacjentów. Jeśli przypomnimy sobie niektóre cechy idiopatycznego zapalenia pęcherza – samoistne ustępowanie objawów po 5-7 dniach, tendencje do nawracania, a czasem przybierania formy przewlekłej, wzrost częstotliwości zachorowań u kotów żyjących w grupach (7, 10), wreszcie uszkodzenia błony śluzowej pęcherza, czasem przypominające owrzodzenia, to hipoteza infekcji wirusowej (zwłaszcza kaliciwirusowej) wydaje się prawdopodobna. Wirusy mogą bezpośrednio lub pośrednio uszkadzać i powodować śmierć komórek, a także osłabiać albo nadmiernie aktywować miejscową odpowiedź immunologiczną. Co ciekawe, w leczeniu IC/BPS u ludzi stosuje się w niektórych przypadkach leki immunosupresyjne (głównie cyklosporynę) z zadowalającymi efektami (29). U kotów dotychczas nie opisano efektów takiej terapii w przypadkach FIC.
U ludzi z objawami zaburzeń w oddawaniu moczu wykonuje się badania urodynamiczne, aby wykluczyć m.in. chorobę nadreaktywnego pęcherza, w przebiegu której chory odczuwa częste parcie na mocz. W przypadkach IC ciśnienie cewkowe i inne parametry pomiarów pozostają w normie – chory częściej oddaje mocz, by uśmierzyć ból, natomiast mechanizmy regulujące ten proces są całkowicie sprawne (14). Prawdopodobnie tak samo dzieje się u kotów z FIC, u których badania urodynamiczne nie wykazały większych nieprawidłowości (3, 5).
Powierzchnię komórek nabłonka pęcherza moczowego pokrywa warstwa glikozaminoglikanów (GAG). Współtworzą one wyspecjalizowaną barierę urotelialną, która spełnia niebagatelne role: zapobiega przyleganiu mikroorganizmów i kryształków do powierzchni błony śluzowej, reguluje przepływ substancji, takich jak woda, jony, białka, oraz chroni głębsze warstwy ściany pęcherza przed szkodliwym wpływem toksyn zawartych w moczu. W latach 90. zasugerowano, że upośledzenie funkcjonowania tej bariery może skutkować długotrwałym narażeniem wrażliwych tkanek ściany pęcherza na kontakt z substancjami szkodliwymi, to zaś może prowadzić do rozwoju stanu zapalnego i być przyczyną IC u ludzi (13).
Ryc. 2. Spożywanie suchej karmy i mała aktywność kotów domowych są czynnikami predysponującymi do rozwoju FIC. Skutkują bowiem produkcją małych ilości silnie zagęszczonego i rzadko wydalanego moczu, co potęguje efekt drażniący substancji toksycznych w nim zawartych na ściany pęcherza moczowego. Wszelkie metody zachęcające kota do zwiększenia ilości wypijanej wody, a tym samym rozcieńczenia i zwiększenia ilości moczu, to ważny element terapii FIC.
Rozpoczęto badania mające na celu udowodnienie jakościowych i ilościowych zmian w warstwie GAG oraz w przepuszczalności bariery urotelialnej (teoria przeciekającego nabłonka – „leaky urothelium”) u chorych ludzi, a także u kotów z FIC. Wykazano m.in. spadek wydalania GAG z moczem (36), wzrost przepuszczalności błony śluzowej pęcherza dla fluoresceiny (31), wody i mocznika (17), a także uszkodzenia komórek urothelium w badaniach mikroskopowych wycinków ściany pęcherza kotów z FIC (17). Ciekawa jest również hipoteza mówiąca, że przyczyną dysfunkcji urothelium może być zaburzenie proliferacji i różnicowania komórek progenitorowych (prekursorów dojrzałych komórek nabłonka przejściowego). Wyniki, które zdają się potwierdzać tę koncepcję, to zmieniona ekspresja genów kodujących markery wzrostu tych komórek (2, 17), odkrycie w moczu pacjentów z IC czynnika antyproliferacyjnego (APF) hamującego wzrost komórek urothelium in vitro (19), a także spadek ekspresji i zawartości w moczu kotów z FIC czynnika TFF2, wpływającego na procesy naprawy i sprawność odpowiedzi immunologicznej urothelium (20). Należy zatem uznać, że w przebiegu śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego dochodzi do upośledzenia funkcjonowania bariery urotelialnej. Pytanie, czy ma ono np. podłoże genetyczne i jest pierwotną przyczyną choroby, czy też jedynie wtórnym efektem działania innego czynnika, pozostaje jednak bez odpowiedzi.
Długoterminowe stosowanie analogów GAG (najczęściej wielosiarczanu pentozy) jest zalecane przez urologów w leczeniu IC, nie u wszystkich pacjentów jednak daje zadowalające efekty (29). Na rynku weterynaryjnym dostępnych jest obecnie wiele preparatów zawierających wspomniane substancje, które mogą być stosowane u kotów z FIC. Niestety wyniki przeprowadzonych dotychczas badań nie brzmią zachęcająco. W losowo dobranej, kontrolowanej przez podanie placebo próbie stosowano glukozaminę doustnie przez 6 miesięcy u 20 kotów z FIC. U 65% pacjentów zanotowano nawroty choroby, a pomiędzy grupami nie zaobserwowano żadnych istotnych różnic w nasileniu objawów (11). Podobnie brak efektów wykazano w badaniu skuteczności wielosiarczanu pentozy u kotów (32).
Interesujący jest jednak fakt, że u 4 spośród pacjentów przyjmujących glukozaminę stwierdzono poprawę, a każde odstawienie leku skutkowało u nich natychmiastowym nawrotem silnych objawów FLUTD (11). Być może poszczególne osobniki różnią się stopniem uszkodzenia urothelium, niedoborem innego rodzaju glikozaminoglikanów lub prezentują odmienny typ zapalenia śródmiąższowego pęcherza. Aczkolwiek, skoro niektórzy pacjenci mogą odnieść znaczące korzyści, a terapia analogami GAG nie niesie ryzyka poważnych efektów ubocznych (11, 33), warto rozważyć suplementację tych związków w terapii FIC, zwłaszcza u pacjentów z częstymi nawrotami i przewlekłą formą choroby.
Tabela II. Możliwe przyczyny i wtórne zaburzenia związane z FIC oraz wynikające z nich wskazówki dotyczące leczenia
Natomiast działaniem o udowodnionej skuteczności, które należy podjąć w każdym przypadku idiopatycznego zapalenia pęcherza u kotów, jest zmiana diety, prowadząca do osłabienia właściwości toksycznych moczu, tak aby zminimalizować jego efekt drażniący na ściany pęcherza moczowego. Podobne postępowanie stosuje się u ludzi z IC, zalecając ograniczenie spożywania pokarmów bogatych w potas, ostrych przypraw, alkoholu czy cytrusów (14). Większość kotów przyprowadzanych do lecznic z powodu FIC to koty karmione całkowicie lub w znacznej mierze karmą suchą (8, 11). Produkowanie przez nie małych ilości zagęszczonego i rzadko wydalanego moczu jest zatem jeśli nie przyczyną, to z pewnością czynnikiem ryzyka rozwoju objawów FIC. Dlatego w przypadku kotów należy przede wszystkim doprowadzić do zwiększenia ilości i rozcieńczenia moczu [optymalnie ciężar właściwy moczu powinien wynosić < 1,035 (22)] poprzez stosowanie karm wilgotnych i zachęcanie kota do picia jak największych ilości wody. Markwell i wsp. (34) w badaniu 54 kotów z FIC zaobserwowali, że nawroty objawów pojawiły się u 39% pacjentów karmionych karmą suchą w porównaniu z 11% karmionych karmą wilgotną. Gunn-Moore i wsp. (11) natomiast wykazali, że poprawa u 90% kotów włączonych do badania nastąpiła dzięki wprowadzeniu do diety karm wilgotnych i spadkowi ciężaru właściwego moczu z 1,05 do 1,03. Dodatkowo należy unikać nadmiernych ilości soli w pokarmie i zbyt silnych zmian pH moczu [pH moczu kotów żywiących się gryzoniami jest lekko kwaśne i wynosi ok. 6,3 (22)]. Zmiany w diecie powinno się wprowadzać stopniowo, aby nie pogłębiać stresu zwierzęcia (18).
Jeśli teoria uszkodzenia bariery urotelialnej i przeciekającego nabłonka jest prawdziwa, składniki moczu mają bezpośredni kontakt z powierzchnią urothelium i głębszymi warstwami ściany pęcherza. W takiej sytuacji zakończenia licznych bezmielinowych włókien czuciowych typu C znajdujących się w błonie podśluzowej ulegają podrażnieniu i stymulacji, co skutkuje odczuciem bólu oraz uwalnianiem substancji P (SP) i innych neurotransmiterów, odpowiedzialnych za rozwój tzw. zapalenia neurogennego i jego objawów. Dla potwierdzenia tej tezy naukowcy wykazali znacznie zwiększoną liczbę włókien C oraz ekspresję receptorów dla SP w wycinkach błony podśluzowej pęcherzy kotów z FIC w porównaniu z kotami zdrowymi (16). Inna grupa badaczy natomiast dowiodła, że komórki urothelium mają właściwości „neuronalne” i u kotów z FIC produkują w nadmiarze substancje takie jak NO czy ATP, mogące pobudzać zakończenia włókien czuciowych i pogłębiać stan zapalny (35, 35, 37). A zatem u kotów z idiopatycznym zapaleniem pęcherza dochodzi do rozwoju zapalenia neurogennego. Wciąż jednak nie wiemy, czy obserwowane zmiany (zwiększona gęstość włókien czuciowych, uwalnianie substancji P i innych związków) są pierwotną przyczyną FIC, czy jedynie skutkiem uszkodzenia urothelium.
W świetle przedstawionych wyników logiczne wydaje się wprowadzenie terapii przeciwzapalnej. W przypadkach ostrych, które, jak wspomniano, ustępują zwykle samoistnie i niezależnie od terapii, nie jest ona konieczna – zaleca się jedynie stosowanie silnych leków przeciwbólowych, tj. buprenorfiny [doustnie, 5-20 µg/kg 2 razy dziennie przez 3-5 dni (9)] lub fentanylu (plastry) (5). W badaniu skuteczności leczenia kotów z FIC glikokortykosteroidami nie wykazano żadnej poprawy, dlatego ich stosowanie nie jest zalecane (38, 33). Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą przynieść ulgę kotom z objawami bólowymi, nie ma jednak dostępnych badań co do ich skuteczności (5, 18, 33), a ze względu na działania niepożądane nie nadają się do leczenia pacjentów z częstymi nawrotami lub chorych przewlekle. W takich przypadkach jedynym skutecznym lekiem wydaje się amitryptylina – oprócz działań antydepresyjnych (o ich znaczeniu w dalszej części artykułu) ma też właściwości przeciwzapalne, antycholinergiczne, antyandrenergiczne, antyhistaminowe i analgetyczne (29, 33). Ponadto przeznaczona jest do stosowania długotrwałego. W leczeniu IC u ludzi obecnie nie stosuje się glikokortykosteroidów i NSAID. Wykorzystuje się natomiast przeciwzapalne i przeciwbólowe działanie amitryptyliny (29).
