Ostre białaczki limfoblastyczne i mieloblastyczne są zróżnicowaną grupą chorób klonalnych, w których leczeniu, pomimo znacznej różnorodności, stosuje się podobne schematy. W leczeniu wykorzystuje się protokoły chemioterapii kombinowanej, ale w każdym przypadku w terapii wielolekowej powinno się ustalać leczenie indywidualnie. Czasem do leczenia psów z ostrą białaczką konieczne jest wprowadzenie modyfikacji, jak np. zmiany dawkowania, wprowadzenie lub wycofanie pewnych leków. Standardowe leczenie ostrych białaczek obejmuje indukcję, konsolidację i terapię podtrzymującą. Czasami jedyną formą leczenia jest terapia paliatywna. Bardzo istotną częścią postępowania jest terapia wspomagająca. Część I artykułu ukazała się w MW 9/2010.
Summary
The dog with acute leukemia – a difficult problem in veterinary clinic. Part. 2. Therapy
Acute lymphoblastic and mye-loblastic leukemias are a hete-rogeneous group of clonal disorders which are treated with similar regimens despite the heterogeneity. Treatment is based on combination chemotherapy, but multi-drug chemotherapy needs to be individualized in each patient. Treatment modifications are sometimes necessary in acute leukemia, including dosage changes or the addition or withdrawal of certain drugs. Standard chemotherapy comprises induction, consolidation and maintenance therapy. Sometimes palliative treatment is the only form of therapy. Supportive care is a very important element of patient management.
Key words: acute leukemia, dog, therapy
Ostra białaczka u psa zawsze stanowi trudne wyzwanie, zarówno jeśli chodzi o rokowania, jak i leczenie. W wielu przypadkach pies trafiający do gabinetu lub kliniki weterynaryjnej jest w tak zaawansowanej fazie choroby, że podejmowanie leczenia przyczynowego jest dyskusyjne i wielokrotnie traktowane jest jako nieuzasadnione. W takich sytuacjach lekarz weterynarii powinien wprowadzić leczenie paliatywne o charakterze terapii wspomagającej, mające na celu utrzymanie względnego komfortu życia.
Uwzględniając definicję ostrej białaczki, traktowanej jako gwałtownie postępujący, agresywny proces charakteryzujący się nienormalną liczbą niezdefiniowanych komórek blastycznych w szpiku i we krwi (poza wyjątkami tzw. białaczki aleukemicznej), należy pamiętać, że jakiekolwiek działania terapeutyczne muszą być nie tylko skierowane na zmniejszenie liczby nowotworowych „blastów”, ale powinny także obejmować wszelkie działania mające na celu utrzymanie funkcji życiowych psa, co jest nazywane terapią wspomagającą. Większość schematów terapeutycznych dla ostrych białaczek szpikowych i limfoblastycznych u psów, aktualnie mających zastosowanie, w znacznej mierze powstało w oparciu o wytyczne terapii białaczek u ludzi.
W przeciwieństwie do medycyny człowieka, możliwości leczenia psów są w wielu przypadkach nadal ograniczone z uwagi na brak oddziałów klinicznych o rygorystycznie zaostrzonych warunkach sterylności. Złożony obraz chorobowy w ostrym przebiegu białaczki sprawia, że pies (z objawami kardiologicznymi, gastroenterologicznymi, neurologicznymi, a przede wszystkim z poważnymi zaburzeniami hematologicznymi, które wpływają na ogólnie ciężki stan) wymaga pełnej opieki lekarskiej praktycznie przez całą dobę (5). Dotychczas w wielu publikacjach dotyczących leczenia białaczek u psów opisywane jest ono jako nieskuteczne (2). Tym bardziej stanowi to wyzwanie dla lekarzy weterynarii, aby podejmowane formy terapii zwiększały szansę i czas przeżycia. Uwzględniając statystykę dla częstotliwości występowania białaczek, wykonaną przez Weissa (46 przypadków ostrych białaczek na 126 przypadków nowotworów szpiku), należy rozważyć możliwości leczenia (14). Nieleczone ALL (acute lymphoblastic leukemia) i AML (acute myeloblastic leukemia) prowadzą do śmierci w ciągu kilku dni do kilku tygodni, a maksymalnie w czasie kilku miesięcy (7).
W przypadkach podjęcia decyzji o leczeniu psa z ostrą białaczką, niezależnie czy jest to AML, czy ALL, zawsze podstawą jest prawidłowe rozpoznanie choroby. Według Couto, blasty klasyfikowane jako limfoblasty tylko w oparciu o cytologię, po badaniach cytochemicznych lub immunofenotypizacji okazują się w ⅓ do ½ przypadków mieloblastami (2). Nie wolno więc wprowadzać chemioterapii u pacjenta, u którego naciek blastów w szpiku wskazuje na ostrą białaczkę, ale charakter blastów nie został ostatecznie ustalony. Wówczas jedyną alternatywą do czasu ostatecznej diagnozy jest leczenie wspomagające. Programy chemioterapii powinny być dostosowane do poszczególnych podtypów białaczek (np. AML-M2, AML-M4 – patrz cz. I artykułu), zarówno jeśli są to ostre białaczki mieloblastyczne, jak i limfoblastyczne (L1, L2 i ustalone, czy wywodzą się z linii B, czy T). Ustalenie protokołu zawsze jednak powinno mieć charakter indywidualny, uwzględniający stan pacjenta, wiek, rokowania oraz charakter procesu nowotworowego. Leki wymagają świadomego wyboru, z uwzględnieniem wrażliwości komórek białaczkowych na ich działanie, ale też kinetyki blastów. Kolejność podawania leków powinna być dostosowana do fazy cyklu komórkowego i zwykle wskazane jest uchwycenie fazy S, która wiąże się z największą wrażliwością na leki.
Schematy chemioterapii w leczeniu białaczek, niezależnie od tego, czy jest to ostra białaczka limfo-, czy mieloblastyczna, zazwyczaj obejmują trzy fazy (2, 5):
1. leczenie indukujące
2. leczenie konsolidujące
3. leczenie podtrzymujące.
Indukcja w terapii onkologicznej wiąże się z określonym celem. W tej fazie leczenia białaczek dąży się do tzw. usunięcia masy guza, czyli redukcji całkowitej liczby komórek blastycznych do takich wartości, aby wyniki parametrów hematologicznych mogły być stabilne i raczej w granicach wartości referencyjnych1. Oprócz tego oczekiwane jest takie zredukowanie liczby blastów, aby układ odpornościowy był w stanie przynajmniej częściowo kontrolować ich proliferację. Pozostałe blasty nazywane są chorobą resztkową.
W leczeniu indukcyjnym, aby uzyskać oczekiwane efekty, wielokrotnie konieczne jest zastosowanie polichemioterapii. Wówczas podawane są leki o różnych punktach uchwytu i oddziałujące na różnych etapach cyklu komórkowego. Oprócz faktu, że taka forma terapii skojarzonej zwiększa skuteczność, to dodatkowo ogranicza szansę rozwoju lekooporności. Jedynie u kotów opisywane są możliwości monoterapii z zastosowaniem arabinozydu cytozyny (7). Czas trwania terapii indukcyjnej zależy od zastosowanego schematu oraz indywidualnych reakcji pacjenta. Czasami są to kuracje kilkudniowe (głównie w AML) lub kilkutygodniowe (w ALL), powtarzane z przerwami, aby w międzyczasie umożliwić odnowę prawidłowej hematopoezy.
Niestety w wielu przypadkach leczenia ostrych białaczek duże dawki cytostatyków o wysokim wskaźniku mielotoksyczności i tym samym prawdopodobieństwie aplazji szpiku sprawiają, że leki podaje się w mniejszych dawkach, niż wydawałoby się to skuteczne. Stąd też szanse na utrzymanie remisji przez dłuższy czas po chemioterapii są znacznie mniejsze niż u ludzi. W udokumentowanych badaniach nad ALL i AML u psów i kotów w wyraźnie mniej niż połowie przypadków osiąga się częściową remisję, która utrzymuje się średnio tylko kilka tygodni (7, 8). Jedynie w wyjątkowych przypadkach zwierzęta przeżywają dłużej niż 6 miesięcy (7).
Konsolidacja ma na celu usunięcie choroby resztkowej i utrzymanie remisji, co niekiedy określane jest jako utrwalenie. Leki stosowane w tej fazie wymagają zazwyczaj dużych dawek, stąd niekiedy określana jest jako faza intensyfikacji. Wiadomo, że szczególnie w ostrych białaczkach limfoblastycznych oprócz zajęcia szpiku i drugorzędowych narządów limfatycznych blasty mogą lokalizować się również w innych tkankach, stąd w tej fazie dąży się także do usunięcia komórek białaczkowych, które przetrwały leczenie indukcyjne w miejscach, gdzie działanie cytostatyków jest ograniczone. Na tym etapie leczenia, jeśli nacieki występują również w OUN, możliwe jest podawanie leków do płynu mózgowo-rdzeniowego i(lub) radioterapia. W medycynie weterynaryjnej chemioterapia w tej formie ma nieco ograniczone zastosowanie z uwagi na konieczność unieruchomienia pacjenta po takim podaniu leków przynajmniej przez 24 godziny; bardziej przydatna wydaje się radioterapia (5, 6, 16).
Leczenie podtrzymujące zapobiega ponownej proliferacji blastów, a stosowane leki pozwalają na utrzymanie kontroli poprzez mechanizmy układu immunologicznego. Warunkiem przejścia do tego etapu leczenia jest uzyskanie remisji całkowitej i jej utrwalenie. Najczęściej stosowaną formą leczenia podtrzymującego jest wprowadzanie co kilka tygodni cykli tzw. reindukujących. Niekiedy schematy te charakteryzuje nie tylko wydłużenie okresu między chemioterapią, ale też redukcja dawek w porównaniu z tymi stosowanymi w fazie indukcji. W medycynie człowieka leczenie podtrzymujące jest obecnie zastępowane w większości przypadków przeszczepami (auto-, jak i allotransplantacją szpiku), co zdecydowanie zwiększa wskaźnik przeżywalności dla ostrych białaczek (6).
Leczenie wspomagające (supportive care) stanowi bardzo ważną część terapii onkologicznej, zarówno w białaczkach, jak i innych nowotworach. Obejmuje to cały szereg działań, które pozwalają nie tylko na przeprowadzenie leczenia według schematów, ale także ograniczają powikłania. Większość psów w momencie rozpoznania ostrej białaczki jest zazwyczaj w ciężkim stanie klinicznym, niezależnie czy jest to ALL, czy AML. Takie psy jeszcze przed postawieniem ostatecznej diagnozy wymagają terapii wspomagającej, która ma podstawowe znaczenie już na etapie indukcji. Niekiedy nie wprowadza się leczenia przyczynowego, a jedynym lekiem, który często występuje w protokołach chemioterapii i bywa stosowany oddzielnie w ramach terapii wspomagającej, jest prednizon lub prednizolon (1). Profilaktyka wtórnych zakażeń poprzez hospitalizację psów i antybiotykoterapię o szerokim zakresie działania ogranicza bakteryjne powikłania neutropenii po pierwszym cyklu chemioterapii, ale też w wielu przypadkach wymaga wprowadzenia leków przeciwgrzybiczych (10).
W ramach terapii onkologicznej u ludzi stosowanie granulocytarnych czynników wzrostu staje się procedurą standardową w leczeniu większości nowotworów, w tym ostrych białaczek. Możliwe jest też zastosowanie ich u zwierząt (9). Wysoka liczba leukocytów we krwi obwodowej oraz równolegle występujące niedokrwistość i małopłytkowość to najczęstszy obraz psa z białaczką, wielokrotnie wymaga on więc transfuzji pełnej krwi lub koncentratów czerwonokrwinkowych i trombocytarnych, a przy osoczowych zaburzeniach krzepnięcia także osocza. Przed podjęciem chemioterapii należy również rozpatrzyć jej ryzyko i rozważyć intensywność, szczególnie przy bardzo dużej liczbie blastów we krwi oraz przy masywnym zajęciu szpiku kostnego. Zespół rozpadu guza (TLS – tumor lysis syndrome) stanowi wówczas ogromne niebezpieczeństwo, nie zawsze bowiem w momencie rozpoczynania terapii nerki są na tyle wydolne, aby wydalić wszystkie metabolity powstałe wskutek degradacji komórek blastycznych. Zapobiegawczo, aby ograniczyć stężenie kwasu moczowego i przyspieszyć jego wydalanie, równolegle z chemioterapią zalecana jest intensywna płynoterapia z podawaniem allopurinolu. Zachowanie równowagi wodno-elektrolitowej w czasie leczenia cytostatykami znacznie ogranicza szereg powikłań (11). Pacjentom z hipoproteinemią zaleca się przetaczanie osocza lub roztworów koloidowych.
Kolejnym problemem, który należy uwzględnić w terapii wspomagającej, jest żywienie zwierząt, zwłaszcza że w tej intensywnej chemioterapii zazwyczaj występuje zmniejszenie apetytu i masy ciała. W przypadkach całkowitej utraty apetytu zaleca się żywienie dojelitowe poprzez sondę, a gdy to konieczne – żywienie parenteralne. U pacjentów anorektycznych można dodatkowo przez krótki czas podawać związki stymulujące apetyt, takie jak cyprohepatydyna (0,1-0,5 mg/kg p.o.) lub diazepam (0,5 mg/kg s.c.) (7).
Leczenie ostrych białaczek limfoblastycznych (ALL – acute lymphoblastic leukemia) wielokrotnie wiąże się ze stosowaniem schematów opartych na lekach, których używa się w terapii chłoniaków, co wynika z aktualnej klasyfikacji chorób limfoproliferacyjnych REAL/WHO, obejmującej także ALL (patrz cz. I artykułu). Pierwsza faza leczenia (indukcja remisji) zakłada intensywną chemioterapię kombinowaną. Polega ona na stosowaniu kilku leków w dużych dawkach, aby zredukować liczbę komórek białaczkowych w szpiku kostnym i przywrócić normalny proces krwiotworzenia. Prowadzona na dalszym etapie chemioterapia postindukcyjna może mieć różny charakter. Niekiedy jest intensywna (konsolidacja, chemioterapia konsolidacyjna) lub może mieć charakter mniej dynamiczny, omijając wówczas fazę konsolidacji (chemioterapia podtrzymująca) (7).
