Klasyfikacja powszechnie stosowana w medycynie człowieka dzieli cukrzycę na typ 1 i 2. W typie 1 dochodzi do pierwotnego zniszczenia wysp trzustkowych przez proces autoimmunologiczny, a w konsekwencji rozwija się niedobór insuliny, czyli jest to zawsze od samego początku cukrzyca insulinozależna (wynikająca z bezwzględnego niedoboru insuliny we krwi). W typie 2 pierwotnie rozwija się oporność tkanek na insulinę i na tym etapie cukrzyca jest insulinoniezależna (czyli nie wynika z bezwzględnego niedoboru insuliny we krwi). Dopiero wtórnie dochodzi do uszkodzenia wysp trzustkowych przez odkładający się w nich amyloid (jako wynik nadprodukcji białek przez komórki wysp) i tutaj również ostatecznie pojawia się bezwzględny niedobór insuliny, a cukrzyca staje się insulinozależna.
Wydaje się, że w weterynarii podział ten ma małe zastosowanie praktyczne, ponieważ niezależnie od patogenezy cukrzycy pacjent trafia zwykle do lekarza na etapie, gdy występuje już u niego bezwzględny niedobór insuliny. Praktycznie to, czy uznamy cukrzycę za insulinozależną, zależy od tego, czy decydujemy się na leczenie naszego pacjenta insuliną (Nelson, 2005), choć przecież kolejność powinna być odwrotna. Duże badanie epidemiologiczne przeprowadzone niedawno w kilku anglojęzycznych krajach (m.in. Wielkiej Brytanii, USA, Kanadzie i Australii) (Niessen i wsp., 2017) pokazało, że ponad 90% lekarzy od początku leczy pacjentów insuliną, prawie zawsze podawaną dwukrotnie w ciągu doby. Nikt za to nie stosuje innych leków przeciwcukrzycowych. Co więcej, 93-95% z nich deklarowało, że swojego własnego psa lub kota też leczyliby insuliną! Czyli naszym zdaniem dylematu nie ma – pacjenta ze stwierdzoną cukrzycą należy leczyć insuliną, oczywiście nie zapominając o dobroczynnym wpływie właściwej diety i ruchu.
Nie widzimy żadnych korzyści ze stosowania innych leków przeciwcukrzycowych zamiast insuliny. Stosowane w weterynarii leki z tej grupy (takie jak glipizyd będący pochodną sulfonylomocznika) działają głównie przez stymulację wydzielania insuliny w wyspach trzustkowych, więc ich stosowanie wydaje się uzasadnione jedynie w początkowej fazie cukrzycy. Jednak stopień zaawansowania cukrzycy u naszego pacjenta zwykle nie jest znany, a leki te nie są w żadnym aspekcie bezpieczniejsze od insuliny – mogą powodować zarówno hipoglikemię (Feldman i wsp., 1997), jak i inne skutki uboczne (Ford, 1995). Dane literaturowe wskazują, że u większości kotów czynność komórek wysp trzustkowych jest niewystarczająca, aby ustabilizować glikemię za ich pomocą (Martin i Rand, 2000). Na świecie stosuje się je obecnie bardzo rzadko (Aptekmann i wsp., 2014; Niessen i wsp., 2017).
Z praktycznego punktu widzenia najistotniejsze wydaje się wykluczenie istnienia innej niż cukrzyca choroby podstawowej, która wtórnie może powodować cukrzycę. W medycynie człowieka klasyfikuje się taką cukrzycę jako typ 3 (czyli wtórną lub skojarzoną z inną chorobą). W medycynie weterynaryjnej potwierdzono występowanie cukrzycy wtórnej do fazy diestrus cyklu płciowego u suk (Fall i wsp., 2008, 2010), ale nie u kotek, nadczynności kory nadnerczy u psów i kotów (Peterson i wsp., 1981; Eigenmann i Peterson, 1984; Niessen i wsp., 2013; Miceli i wsp., 2017), akromegalii u kotów (Niessen i wsp., 2013; 2015), ale też prawdopodobnie u psów (Fracassi i wsp., 2007) oraz nadczynności tarczycy u kotów (Schaefer i wsp., 2017). Niektórzy podejrzewają, że niedoczynność tarczycy również może predysponować psy do cukrzycy, choć dowody na istnienie zależności przyczynowo-skutkowej są dość słabe (Hofer-Inteeworn i wsp., 2012; Johnstone i wsp., 2014).
Dlatego przed rozpoczęciem leczenia cukrzycy zalecamy, aby:
1. Poddać sukę owariohisterektomii, kotkę też, by uniknąć stosowania przez właścicieli antykoncepcji hormonalnej, gdyż progestageny są silnie diabetogenne.
2. U psa wykonać badania w kierunku nadczynności kory nadnerczy, ponieważ jest to najczęstsza endokrynopatia towarzysząca cukrzycy (Blois i wsp., 2011). Oznacza się aktywność fosfatazy zasadowej i wykonuje USG jamy brzusznej ze szczególnym uwzględnieniem nadnerczy (co oznacza aparat USG pozwalający na ich znalezienie oraz lekarza doświadczonego w ich badaniu). Jeżeli wyniki tych badań są ujemne, można wykluczyć chorobę. Jeżeli są one dodatnie, nadczynność kory nadnerczy należy potwierdzić testem stymulacji ACTH, ponieważ charakteryzuje się on wyższą swoistością (85-100%), czyli rzadziej daje wyniki fałszywie dodatnie niż test hamowania niską dawką deksametazonu (swoistość zwykle jedynie 50-60%) (Gilor i Graves, 2011), a psy z cukrzycą mogą mieć podwyższony poziom hormonów stresu i upośledzoną zdolność do zwrotnego hamowania aktywności kory nadnerczy, co jeszcze dodatkowo obniża i tak dość niską swoistość tego testu.
U kotów nadczynność kory nadnerczy jest bardzo rzadką chorobą, więc rutynowe jej wykluczanie przed rozpoczęciem leczenia cukrzycy nie wydaje się wskazane. Jednakże cukrzyca występuje u zdecydowanej większości kotów z nadczynnością kory nadnerczy i jest zwykle oporna na leczenie insuliną (Boland i Barrs, 2017; Niessen i wsp., 2013). Dlatego gdy leczenie kota insuliną nie prowadzi do stabilizacji glikemii, w diagnostyce różnicowej bezwzględnie należy uwzględnić nadczynność kory nadnerczy, szczególnie że terapia trilostanem daje dużą szansę osiągnięcia poprawy (Valentin i wsp., 2014). Najlepszym testem przesiewowym u kotów jest USG nadnerczy w połączeniu z testem hamowania niską dawką deksametazonu. Trzeba jednak pamiętać, że u kotów oznacza to dawkę 10-krotnie wyższą niż u psa (0,1 mg/kg). Wydaje się, że u kotów z cukrzycą test ten nie daje wyników fałszywie dodatnich częściej niż u kotów bez cukrzycy (Kley i wsp., 2007).
3. U kota oznaczyć stężenie tyroksyny całkowitej (T4) we krwi. Należy ostrożnie podchodzić do wyników zbliżonych do wartości granicznej, szczególnie u kotów starszych, które często mają dość wysokie stężenie T4 (Scott-Moncrieff, 2012). W naszej praktyce za wątpliwe uznajemy wyniki między 30 a 50 nmol/l (2,3-3,9 µg/dl). Pomimo że nawet około 40% kotów we wczesnej fazie nadczynności tarczycy ma stężenie T4 w zakresie wątpliwym (Peterson i wsp., 2001), pomiar jednego hormonu wydaje się wystarczający jako test przesiewowy. Wynika to z faktu, że nawet w przypadku występowania w pełni rozwiniętej nadczynności tarczycy towarzysząca hiperglikemia jest zwykle łagodna (Eigenmann i Petersen, 1984), a więc jest bardzo mało prawdopodobne, aby łagodna nadczynność tarczycy, którą ewentualnie przegapimy, mierząc tylko stężenie T4, była pierwotną przyczyną cukrzycy u kota. Jeżeli wynik T4 jest w zakresie wątpliwym, należy powtórzyć badanie po 2-3 miesiącach.
4. U psa oznaczyć stężenie tyroksyny całkowitej (T4), wolnej tyroksyny (fT4) oraz tyreotropiny (TSH) we krwi w celu wykluczenia współistniejącej niedoczynności tarczycy. Jest mało prawdopodobne, aby była ona przyczyną cukrzycy wtórnej (Hofer-Inteeworn i wsp., 2012; Johnstone i wsp., 2014), ale często może z nią występować (Hess i wsp., 2000; Peikes i wsp., 2001; Blois i wsp., 2011) i utrudniać stabilizację glikemii. Objawy kliniczne tych dwóch chorób są diametralnie różne – niedoczynność tarczycy nigdy nie jest przyczyną PU/PD, pies z tą chorobą mało je, a pomimo to tyje. Jednakże wiele psów z cukrzycą ma obniżone stężenia T4 i fT4 jako stan towarzyszący chorobie przewlekłej (ang. euthyroid sick syndrome – zespół eutyreozy chorobowej). Biorąc pod uwagę częste występowanie w cukrzycy hipercholesterolemii, typowej również dla niedoczynności tarczycy, łatwo o błędne rozpoznanie niedoczynności tarczycy, jeśli opieramy się tylko na wynikach badania krwi. Dlatego rutynowe powinno być oznaczanie stężenia TSH i rozpoznawanie niedoczynności tarczycy dopiero wtedy, gdy jest on podwyższony, ewentualnie w normie (co jest obserwowane u około 30% psów z niedoczynnością tarczycy), ale nie gdy jest obniżony, co wskazuje na zespół eutyreozy chorobowej.
Leczenie cukrzycy
W leczeniu cukrzycy dążymy przede wszystkim do ustąpienia objawów klinicznych. Ponieważ jest to zwykle dobrym wskaźnikiem stabilnej glikemii, mamy nadzieję na zmniejszenie w ten sposób ryzyka rozwinięcia się niewydolności narządowej, zaćmy i neuropatii. Czy oczekujemy remisji cukrzycy? Literatura podaje, że szybko rozpoczęta i prawidłowo prowadzona insulinoterapia pozwala na remisję w ciągu 1-2 miesięcy nawet u 60-80% kotów (Roomp i Rand, 2009, 2012). Nieznane są jednak czynniki pozwalające oszacować prawdopodobieństwo remisji, choć wydaje się, że występuje ona częściej u kotów starszych i mających prawidłowe stężenie cholesterolu (Zini i wsp., 2008). Z pewnością remisja jest tym bardziej prawdopodobna, im szybciej zostanie wdrożone skuteczne leczenie insuliną (Roomp i Rand, 2009, 2012, 2013), co likwiduje toksyczny wpływ hiperglikemii na wyspy trzustkowe (Gilor i wsp., 2016).
W naszej praktyce obserwujemy jednak remisję rzadko, głównie u kotów, u których cukrzyca ujawniła się jako konsekwencja leczenia glikokortykosteroidami lub antykoncepcji progestagenami, szczególnie I generacji (octan medroksyprogesteronu, octan megestrolu). Wydaje się, że koty te mają zwiększoną podatność na cukrzycę i ujawnia się ona w swej wczesnej fazie na skutek zadziałania czynników wyzwalających (Nelson i wsp., 1999). Po ich ustąpieniu i przy prawidłowej insulinoterapii pojawia się remisja. Podobny mechanizm opisywany jest u niekastrowanych suk, z tym że czynnikiem wyzwalającym jest faza diestrus cyklu płciowego, ciąża albo podawanie egzogennych progestagenów i stymulowana progesteronem produkcja hormonu wzrostu przez gruczoł mlekowy (ang. progesterone controlled GH overproduction diabetes mellitus) (Eigenmann i wsp., 1983; Norman i wsp., 2006). Po ustąpieniu działania progesteronu cukrzyca zanika, by pojawić się w kolejnym cyklu płciowym. Nie udało się jednak wykazać, aby u suk tych rozwijała się później trwała cukrzyca (Strage i wsp., 2014).
Rozpoczęcie leczenia powinna poprzedzać rozmowa z właścicielem, uświadamiająca mu, że cukrzyca najprawdopodobniej będzie towarzyszyć zwierzęciu do końca życia i że konieczne będzie codzienne regularne podawanie leków oraz wykonywanie regularnych badań kontrolnych.
Leczenie cukrzycy zarówno u psów, jak i u kotów opieramy na insulinoterapii. Celem jest stosowanie najniższej skutecznej dawki, która zapewni ustąpienie objawów klinicznych. W naszej praktyce zarówno psy, jak i koty leczymy insuliną glargine we wstrzykiwaczu (Lantus SoloStar, Sanofi-Aventis, ryc. 2) o stężeniu 100 j/ml, co odpowiada 3,64 mg glarginy/ml, i to do niej będą się odnosić opisane tu zalecenia. Jest to analog insuliny ludzkiej o przedłużonym czasie działania, niewykazujący wyraźnego szczytu działania, co zapewnia duży margines bezpieczeństwa. Brak szczytu działania jest szczególnie ważny w przypadku pacjentów, którzy nie jedzą regularnie, co jest częste u pacjentów weterynaryjnych. Ze względu na zmienny czas działania zalecamy podawanie insuliny dwa razy na dobę zarówno u psów, jak i u kotów. Insulina lente (Caninsulin) jest jedyną insuliną zarejestrowaną w Polsce dla psów i kotów. Ze względu na czas i szczyt działania jej stosowanie niesie jednak większe ryzyko hipoglikemii, zwłaszcza u zwierząt nieregularnie pobierających posiłki. Inne rodzaje insuliny są wymienione w tab. I.
Podstawowe zalecenia techniczne dotyczące stosowania insuliny glargine:
- wstrzykiwacz przechowywać w lodówce (4-8°C) i zużyć w ciągu sześciu miesięcy od otwarcia (Roomp i Rand, 2013)
- igłę do wstrzykiwacza wymieniać co najmniej raz w tygodniu i oczywiście stosować tylko u jednego zwierzęcia (szczególnie ważne w szpitalach weterynaryjnych!)
- w razie braku pewności, czy dawka została podana (skrzywiona igła, przekłucie się przez skórę), pominąć dawkę i podać kolejną planowo po 12 godzinach.
Leczenie rozpoczynamy od niskich dawek (0,25 j/kg), które staramy się utrzymać przez dwa miesiące. Dopiero po tym czasie, jeżeli objawy kliniczne nie ustąpią, dawki stopniowo zwiększamy. Jest to długi czas, ale pozwala zwykle osiągnąć długotrwały i stabilny efekt leczniczy z zastosowaniem niskiej dawki insuliny. Z naszych obserwacji wynika, że wysoka dawka insuliny na początku terapii powoduje wprawdzie szybki spadek stężenia fruktozaminy i ustąpienie objawów klinicznych, ale często skutkuje hipoglikemią, a później dużymi trudnościami w osiągnięciu trwałej normalizacji glikemii.
