13/01/2023
Christine Mullin
Craig A. Clifford
W artykule omówiono tradycyjne i niedawno zarejestrowane metody leczenia chłoniaków u psów.
Chłoniak – nowotwór wywodzący się z białych krwinek – to jeden z najczęściej występujących nowotworów u psów. U większości zwierząt, u których rozpoznaje się chłoniaka, przybiera on formę rozrostu o pośrednim lub wysokim stopniu złośliwości histologicznej. Jednakże z uwagi na najnowsze postępy, jakich dokonano w diagnostyce molekularnej, coraz częściej diagnozuje się inne, wcześniej często nierozpoznawane podtypy tego nowotworu, takie jak chłoniak o niskim stopniu złośliwości.
Po ustaleniu rozpoznania chłoniaka lub przy podejrzeniu tego nowotworu pacjenci są zwykle poddawani badaniom dodatkowym, mającym na celu określenie stopnia jego zaawansowania klinicznego. Obejmują one badania laboratoryjne (badanie morfologiczne krwi i badanie biochemiczne surowicy), badanie cytologiczne materiału pobranego metodą biopsji aspiracyjnej i/lub badanie histopatologiczne wycinka pobranego w czasie biopsji, badania obrazowe (badanie ultrasonograficzne i/lub radiologiczne klatki piersiowej) oraz diagnostykę molekularną (badania immunohistochemiczne, immunocytochemiczne, analiza klonalności rearanżacji receptora antygenowego metodą PCR, cytometria przepływowa i profilowanie genomowe). Celem tych badań jest określenie charakteru i rozległości procesu nowotworowego. Dzięki temu można klasyfikować pacjentów w oparciu o stadium zaawansowania klinicznego nowotworu (I-V), jego podstadium (a lub b), wielkość komórek chłoniaka/stopień złośliwości histologicznej (chłoniak z dużych komórek, chłoniak o pośrednim stopniu złośliwości, chłoniak o wysokim stopniu złośliwości lub chłoniak z małych komórek/o niskim stopniu złośliwości/łagodny) oraz fenotyp (chłoniak wywodzący się z komórek B lub T).
Większość pacjentów jest co najmniej w III stadium zaawansowania klinicznego choroby z uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych powierzchownych. Przy IV stopniu zaawansowania dochodzi do zajęcia wątroby i śledziony, a V jest związany z obecnością nacieków nowotworowych w szpiku kostnym albo zajęciem narządów nielimfatycznych, takich jak nerki, płuca, ośrodkowy układ nerwowy lub gałki oczne.
Długoterminowe rokowanie w przypadku psów z objawami klinicznymi (podstadium b) i psów w zaawansowanym stadium choroby (stadium V) jest zwykle gorsze. Dodatkowe znaczenie ma fenotyp, który może dostarczyć informacji o rokowaniu i o sposobie leczenia. Chłoniaki wywodzące się z komórek B cechuje najczęściej pośredni lub wysoki stopień złośliwości histologicznej. Guzy o fenotypie T są rzadziej spotykane, ale występują stosunkowo często u niektórych ras, na przykład bokserów, golden retrieverów i husky syberyjskich. Chłoniaki wywodzące się z komórek T przyjmują określone formy anatomiczne, takie jak skórna, śródpiersiowa, wątrobowa i pokarmowa.1
Od lat standardowe postępowanie lecznicze w przypadku większości chłoniaków u psów polegało na chemioterapii skojarzonej, opartej na doksorubicynie lub schemacie CHOP. Skrót CHOP pochodzi od nazw czterech leków, które obejmuje ten schemat chemioterapii – cyklofosfamidu, hydroksydaunorubicyny (doksorubicyny), Oncovinu (winkrystyny) i prednizonu.2 Istnieje wiele schematów będących modyfikacjami schematu CHOP, które różnią się między sobą liczbą stosowanych leków i czasem podawania każdego z nich. Leczenie według schematów opartych o CHOP trwa od 12 tygodni do ponad dwóch lat i zwykle jest uzależnione od reakcji na terapię, kosztów i możliwości właściciela. Autorzy stosują obecnie 16-tygodniowy schemat chemioterapii, podzielony na cztery czterotygodniowe cykle. Następnie stan kliniczny pacjentów jest monitorowany co 4-8 tygodni.
Ponieważ chłoniaki wywodzące się z komórek T słabiej reagują na chemioterapię opartą na doksorubicynie, wielu onkologów modyfikuje ten schemat, zastępując doksorubicynę lekiem alkilującym.3 Do tej pory żadne prospektywne badanie kliniczne typu „head-to-head” nie wykazało, który schemat leczenia chłoniaków z komórek T jest najlepszy (badania head-to-head polegają na porównaniu nowatorskiej metody leczenia z leczeniem standardowym lub lekiem z tej samej grupy terapeutycznej, który jest uznawany za najlepszy w swojej klasie).
W określonych przypadkach można wybrać mniej intensywne schematy leczenia przeciwnowotworowego, stanowiące alternatywę dla standardowego schematu chemioterapii opartego o CHOP – monoterapię z wykorzystaniem doksorubicyny lub lomustyny (CCNU), ewentualnie z dodatkiem L-asparaginazy, i prednizon w leczeniu paliatywnym. Istnieje kilka schematów leczenia ratunkowego, stosowanych w przypadku nawrotu choroby, który pojawił się w trakcie trwania chemioterapii opartej na protokole CHOP lub po jej zakończeniu.
Tanovea (rabacfosadyna w formie iniekcyjnej, Elanco) w 2021 roku stała się pierwszym lekiem przeznaczonym do leczenia chłoniaków u psów, w przypadku którego amerykańska Agencja Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) wydała bezwarunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Lek ten jest przeznaczony do leczenia chłoniaków bez żadnych ograniczeń związanych z fenotypem komórek nowotworowych, lokalizacją anatomiczną nowotworu, stadium/podstadium zaawansowania klinicznego czy wcześniejszym leczeniem. Tanovea nie jest substratem dla glikoproteiny P, dlatego nie powinna powodować rozwoju oporności wielolekowej, do czego często dochodzi u psów leczonych schematami chemioterapii opartymi na doksorubicynie.
Tanovea jest podawana w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego wykonywanego raz na trzy tygodnie w dawce 1 mg/kg m.c. Maksymalnie stosuje się pięć kolejnych podań. Do często spotykanych działań niepożądanych tego leku należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe i hematologiczne, podobne do tych, jakie obserwuje się w przypadku podawania innych cytostatyków. Aby wyeliminować skutki uboczne, można stopniowo zmniejszać dawkę lub opóźnić jej podanie. Istnieją dwa typy toksyczności swoiste dla Tanovei. Pierwszym z nich są nasilające się zmiany skórne, cechujące się obecnością ogniskowego, powierzchownego rumienia i świądu. Są one najczęściej obserwowane w okolicy małżowin usznych, na grzbiecie i w pachwinach. Objawy te zwykle ustępują po odstawieniu leku i wdrożeniu leczenia wspomagającego. U niewielkiego odsetka psów (około 4%) doszło do rozwoju zwłóknienia płuc jako późnego powikłania po leczeniu (po kilku miesiącach od zakończenia badań, kiedy zwierzęta pozostawały w remisji). Zalecane jest zatem staranne monitorowanie stanu pacjentów, obejmujące badanie radiologiczne klatki piersiowej.4-6
Tanovea jest doskonałym lekiem pierwszego rzutu w leczeniu ratunkowym, szczególnie w przypadku chłoniaków wywodzących się z komórek B. Wskazuje na to wysoki wskaźnik reakcji oraz czas reakcji na leczenie.6 Interesujące wyniki uzyskano też w badaniu, w którym stosowano naprzemiennie Tanoveę i doksorubicynę u wcześniej nieleczonych pacjentów. Ten schemat chemioterapii może być obiecującym wariantem leczenia pierwszego rzutu dla tych właścicieli, którzy przy podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia swoich zwierząt biorą pod uwagę liczbę koniecznych wizyt w gabinecie weterynaryjnym.7
Laverdia-CA1 (verdinexor tabletki, Dechra) jest pierwszym doustnym lekiem przeznaczonym dla psów z chłoniakiem, warunkowo dopuszczonym do obrotu przez FDA. Verdinexor to selektywny inhibitor transportu jądrowego (Selective Inhibitor of Nuclear Export, SINE). Indukuje apoptozę i wzmacnia działanie antyproliferacyjne w komórkach nowotworowych, uwrażliwia komórki guza na działanie leków przeciwnowotworowych, a w niektórych przypadkach odwraca lekooporność komórek nowotworowych.8 Verdinexor nie wykazuje efektów cytotoksycznych ani mielosupresyjnych i działa stosunkowo wybiórczo na komórki nowotworowe. Podobnie jak Tanovea, nie stanowi substratu dla glikoproteiny P, dlatego nie powinien prowadzić do powstania oporności wielolekowej.
Laverdia-CA1 jest dostępna w postaci tabletek zawierających 2,5 mg, 10 mg i 50 mg substancji czynnej. Dzięki temu właściciel może w wygodny sposób sam podawać lek zwierzęciu dwa razy w tygodniu. Większość działań niepożądanych ma niewielkie nasilenie. Do najczęstszych zalicza się brak łaknienia, spadek masy ciała, ospałość oraz biegunkę. Dawkę leku można modyfikować, aby wyeliminować działania niepożądane i zwiększyć/utrzymać reakcję kliniczną.9
Dane kliniczne dotyczące stosowania Laverdii-CA1 u psów są ograniczone. Skuteczność tego leku stosowanego w monoterapii w leczeniu wielu typów chłoniaka u psów wykazano jednak w licznych scenariuszach klinicznych, obejmujących chłoniaki wywodzące się zarówno z komórek B, jak i T, pacjentów wcześniej niepoddawanych leczeniu, a także tych, u których pojawił się pierwszy nawrót choroby, zarówno po leczeniu w postaci monoterapii, jak i stosowaniu schematów wielolekowych. W badaniu klinicznym II fazy całkowity wskaźnik reakcji na leczenie wyniósł 55%, a mediana czasu utrzymywania się korzyści zdrowotnych – 71 dni (zakres 21-273 dni). W przypadku chłoniaków z komórek T, tradycyjnie bardziej opornych na konwencjonalne metody postępowania, wskaźnik reakcji na leczenie wyniósł 71%, niezależnie od tego, czy był to rozrost jeszcze nieleczony, czy nawrót choroby.10 W kilku amerykańskich ośrodkach prowadzone są obecnie badania kliniczne o kluczowym znaczeniu dla uzyskania przez lek Laverdia-CA1 bezwarunkowego dopuszczenia do obrotu. Badacze uważają, że zastosowanie tego leku z grupy SINE może być szczególnie korzystne w następujących sytuacjach:11
