Biegunka wywołana zaburzeniem metabolizmu kwasów żółciowych jest częstym powikłaniem przewlekłych enteropatii u ludzi. W ostatnich latach przybywa publikacji świadczących o podobnych mechanizmach występujących u psów. Ze względu na ograniczony dostęp do diagnostyki tego rodzaju biegunki za jej potwierdzenie uważa się reakcję na leczenie cholestyraminą. Postępowanie to jest skuteczne również u psów.

Wstęp

Mikrobiota jelitowa staje się w ostatnich latach jednym z najważniejszych tematów w dyskusji o przewlekłych zaburzeniach jelitowych u ludzi i u zwierząt. Zaburzenia naturalnego mikrobiomu jelita wywoływane chorobą podstawową i/lub stosowaną terapią mogą powodować wtórne objawy ze strony przewodu pokarmowego. Tak dzieje się w przypadku biegunki wywołanej zaburzeniami metabolizmu kwasów żółciowych (ang. BAD, Bile Acid Diarrhoea). W medycynie człowieka BAD często towarzyszy przewlekłym chorobom jelit, na przykład chorobie Leśniowskiego-Crohna (40% chorych) oraz zespołowi jelita drażliwego (32% chorych) (1). Badania przeprowadzone w ostatnich latach wykazały, że podobne mechanizmy mogą występować u psów (2-5).

Fizjologia i etiologia BAD

Kwasy żółciowe (BA) syntetyzowane są w hepatocytach jako tzw. pierwotne, a następnie, również w wątrobie, sprzęgane z glicyną lub tauryną. Sprzężenie to pozwala na zminimalizowanie biernego wchłaniania kwasów żółciowych w jelitach oraz ich dezaktywację przez enzymy trzustkowe. Sprzężone kwasy żółciowe wydalane są przewodem żółciowym do dwunastnicy i biorą udział we wchłanianiu tłuszczów oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach poprzez ich emulgację. Pierwotne kwasy żółciowe w około 5% są wchłaniane biernie na całej długości jelita cienkiego. Około 95% kwasów podlega wchłanianiu w końcowym odcinku jelita krętego, po czym transportowane są do wątroby przez żyły wrotne (6).

Za absorpcję pierwotnych kwasów żółciowych w jelicie krętym odpowiadają m.in. transportery soli żółciowych związane z sodem (transportery ASBT), które pozwalają na transport BA do enterocytów. Wzrost stężenia kwasów żółciowych w enterocycie stymuluje syntezę białka FGF19, które transportowane jest żyłami wrotnymi do wątroby i hamuje syntezę kwasów żółciowych w hepatocytach. W przypadku spadku syntezy FGF19 nie dochodzi do hamowania syntezy kwasów żółciowych, a co za tym idzie ma miejsce ciągła ich produkcja w hepatocytach (6).

Kwasy żółciowe, które nie zostają wchłonięte w jelicie krętym, dostają się do okrężnicy, gdzie pierwotne kwasy żółciowe przekształcane są przez bakterie jelitowe (m.in. Clostridium hiranonis) (7) we wtórne kwasy żółciowe (kwas dezoksycholowy i kwas litocholowy). W okrężnicy około 75% wtórnych kwasów żółciowych jest biernie wchłaniane, a pozostała część wydalana jest z kałem. Obecność kwasów żółciowych w okrężnicy stymuluje wydzielanie płynów oraz motorykę okrężnicy (6, 8).

U ludzi w zależności od przyczyny wyróżnia się trzy typy BAD:

• typ I – wtórny – wywołany zaburzeniem wchłaniania kwasów żółciowych na tle przewlekłych enteropatii
• typ II – idiopatyczny – wywołany nadprodukcją kwasów żółciowych
• typ III – wywołany innymi przyczynami – m.in. cholecystektomią, celiakią, przerostem bakteryjnym, niewydolnością trzustki (9).

BAD u psów

W badaniach przeprowadzonych u psów stwierdzono, że stężenie pierwotnych kwasów żółciowych w kale zwierząt z przewlekłą enteropatią (CE) wzrasta w porównaniu z ich ilością wydalaną przez zdrowe psy, natomiast stężenie wtórnych kwasów żółciowych spada. Zjawisko to sugeruje zaburzenie metabolizmu kwasów żółciowych przez bakterie jelitowe u psów w przebiegu CE (5). Wiadomo również, że u psów z dysbiozą jelitową dochodzi do spadku ilości Clostridium hiranonis, odpowiedzialnego za przekształcanie BA w jelicie (10). Udowodniono także zmniejszenie ekspresji cząsteczki ASBT w jelicie krętym u psów z przewlekłym zapaleniem jelit, co prowadzi do osłabienia transportu pierwotnych BA do enterocytów, spadku syntezy FGF19, braku hamowania syntezy kwasów żółciowych oraz zwiększenia wydalania kwasów żółciowych u psów z CE.

Rozpoznawanie BAD u ludzi

W diagnozowaniu zaburzeń metabolizmu kwasów żółciowych u ludzi wykorzystuje się najczęściej cztery podstawowe metody:

• Oznaczenie stężenia kwasu 23-seleno-25-homotaurocholowego (SeHCAT), czyli syntetycznego kwasu żółciowego. Metoda polega na doustnym podaniu z wodą znakowanego radioaktywnie SeHCAT w postaci kapsułki. Po 1-3 godzinach od podania kapsułki wykonuje się skan ciała kamerą gamma w celu oceny promieniowania. Skan powtarzany jest po siedmiu dniach i na podstawie wzoru obliczany jest stopień wydalania SeHCAT, który koreluje ze stopniem wydalania kwasów żółciowych z organizmu. Metoda ta dostępna jest w kilkunastu krajach europejskich, nie jest dostępna w USA.
• Oznaczenie stężenia kwasów żółciowych w kale (FBA) – metoda dostępna jest głównie na terenie USA.
• Oznaczenie C4 (7α-hydroksy-4-cholesten-3-on) w surowicy. Metoda nie jest w pełni wystandaryzowana, u chorych z zespołem złego wchłaniania kwasów żółciowych (BAM) stężenie C4 w surowicy wzrasta.
• Próba leczenia z użyciem leków wiążących kwasy żółciowe (6).

Według zaleceń American Gastroenterological Association oraz British Society of Gastroenterology u ludzi z przewlekłą biegunką do potwierdzenia lub wykluczenia BAD zalecana jest próba terapeutyczna z użyciem substancji wiążących kwasy żółciowe, takich jak cholestyramina (9). Cholestyramina, wynaleziona w latach 50. XX wieku, jest najstarszym z leków stosowanych do wiązania kwasów żółciowych. Redukuje o 20% stężenie cholesterolu we krwi u ludzi, a jednocześnie ogranicza wydzielanie kwasów żółciowych (11). Obecnie cholestyramina jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu BAD u ludzi. Badania wykazały, że w 70% przypadków jest dobrze tolerowana i powoduje poprawę kliniczną, w 16% terapia jest nieskuteczna, 11% pacjentów nie toleruje leczenia cholestyraminą, a w pozostałych 3% nie udało się stwierdzić, jaki jest efekt terapii. W leczeniu BAD wykorzystuje się również dwa inne leki. Są to kolestypol oraz kolesewelam, niezarejestrowane do leczenia BAD na terenie Europy, nieznacznie lepiej tolerowane przez pacjentów (6, 12).

Działania niepożądane leków wiążących kwasy żółciowe to przede wszystkim wzdęcia, zaparcia, nudności i nieprzyjemny posmak w ustach (6). Rzadko skutkiem ubocznym długotrwałego stosowania cholestyraminy u ludzi może być zmniejszenie wchłaniania witaminy K i występowanie samoistnych krwawień (13).

Leczenie BAD u psów

Cholestyramina dotychczas wykorzystywana była u psów w leczeniu idiopatycznej hipercholesterolemii, zatrucia cyjanotoksynami i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi oraz w przypadku przedawkowania winkrystyny (13). Badania przeprowadzone na beaglach potwierdziły bezpieczeństwo stosowania przez 14 dni dawki 0,7 g/kg m.c. co 24 godziny. Nie stwierdzono jej wpływu na wchłanianie witaminy K u psów przy zastosowaniu dawki 200 mg/kg m.c. co 24 godziny. Spadek wchłanialności witaminy K obserwowany był dopiero przy dawce 3 g/kg m.c. co 24 godziny (13). Cholestyramina wydaje się więc bezpiecznym lekiem do stosowania u psów. Zalecana dawka to 0,5-2 g/psa co 12 godzin.

Pierwsze doniesienie dotyczące leczenia BAD u psów zostało opublikowane w 2021 roku. Opisuje dwa przypadki kliniczne leczone cholestyraminą (13). Autorzy publikacji stosowali cholestyraminę u psów z objawami przewlekłej, wodnistej biegunki niereagującej na terapię dietą, probiotykami, cyklosporyną, przeszczepem mikroflory jelitowej ani metronidazolem i zakwalifikowanej jako enteropatia niereagująca na terapię (non responsive CE). Jeden z psów reagował na wysokie dawki leków steroidowych, które były nieakceptowalne ze względu na skutki uboczne. U obu pacjentów wdrożono leczenie cholestyraminą w dawce 2 g co 24 godziny. W obu przypadkach zaobserwowano poprawę jakości kału w pierwszych 12 godzinach po podaniu leku, natomiast po 12 godzinach biegunka nawracała. Zalecono zmianę dawkowania na 2 g cholestyraminy co 12 godzin, co zdecydowanie poprawiło jakość kału, zmniejszyło częstość defekacji oraz ograniczyło wzdęcia. W przypadku jednego z psów konieczne było zwiększenie dawki do 3 g co 12 godzin, aby jakość kału wróciła do prawidłowej. Próba zmniejszenia dawki u tego pacjenta spowodowała pogorszenie jakości kału w ciągu 72 godzin od zmiany dawkowania. Dawki zastosowane u tych pacjentów wynosiły 0,058 mg/kg co 12 godzin i 0,059 mg/kg co 12 godzin. Cholestyramina wydaje się więc dobrą alternatywą w przypadku psów z przewlekłą enteropatią oporną na klasyczne metody terapeutyczne.