Wysokie dawki naproksenu – niesteroidowego leku przeciwzapalnego dostępnego w naszych lecznicach – mogą być szkodliwe dla psów. Bądź przygotowany na szybkie rozpoznanie objawów zatrucia oraz ich leczenie u twoich psich pacjentów.
Naproksen to niesteroidowy lek przeciwzapalny (NSAID), stosowany u ludzi jako środek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy przy wielu dolegliwościach, takich jak na przykład skaza moczanowa, choroba nowotworowa, choroba zwyrodnieniowa stawów, toczeń czy urazy mięśni. Lek sprzedawany jest na receptę jako zawiesina doustna (25 mg/ml), tabletki 250, 375 i 500 mg i tabletki 750 mg o przedłużonym działaniu, a także bez recepty w postaci naproksenu sodowego w tabletkach 220 mg.1 W przeszłości naproksen był stosowany w weterynarii jako lek niezarejestrowany dla psów, obecnie jednak większość lekarzy weterynarii przepisuje niesteroidowe leki przeciwzapalne zarejestrowane dla danego gatunku.2
Farmakokinetyka i mechanizm działania
Postać doustna naproksenu jest szybko wchłaniana i u psów cechuje się biodostępnością po podaniu doustnym od 68% do 100%. Lek ma wysokie powinowactwo do białek, co skutkuje niską objętością dystrybucji (u psów 0,13 L/kg). U większości gatunków, w tym u człowieka oraz konia, naproksen wydalany jest z moczem. U psów jednak wydalany jest z kałem, a wcześniej podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Skutkuje to długim okresem półtrwania (74 godziny).3
Naproksen stosowany był u psów doustnie w dawkach 2 mg/kg m.c. co drugi dzień w celu leczenia zwyrodnieniowej choroby stawów i innych chorób aparatu mięśniowo-szkieletowego o podłożu zapalnym. Obecnie zaleca się jednak, aby lekarze weterynarii przepisywali ten środek tylko w sytuacjach kiedy inne niesteroidowe leki przeciwzapalne zatwierdzone przez FDA są nieskuteczne.2
Tak jak pozostałe niesteroidowe leki przeciwzapalne, naproksen hamuje enzym cyklooksygenazę, co uniemożliwia syntezę prostaglandyn. Istnieją dwie formy cyklooksygenazy – COX-1 i COX-2. COX-1 jest enzymem konstytutywnym, co oznacza, że jest obecny zawsze. Prostaglandyny, które wytwarza, są ważne dla zachowania funkcji fizjologicznych. Działają osłaniająco na przewód pokarmowy oraz nerki. COX-2 jest natomiast enzymem indukowanym. Jego rolą jest produkcja prostaglandyn biorących udział w procesie zapalnym. Naproksen jest lekiem nieselektywnie hamującym cyklooksygenazy, a zatem hamuje zarówno COX-1, jak i COX-2.1
Prostaglandyny produkowane przez COX-1 chronią przewód pokarmowy przez hamowanie wydzielania kwaśnego soku żołądkowego, pobudzanie wytwarzania wodorowęglanu sodu przez komórki nabłonkowe, zwiększanie krążenia krwi w warstwie śluzówkowej oraz stymulację odnowy komórek nabłonkowych. Brak tych prostaglandyn może powodować podrażnienia przewodu pokarmowego i owrzodzenia.
Rola prostaglandyn w ochronie nerek to utrzymywanie odpowiedniego rozszerzenia naczyń krwionośnych, a w rezultacie zapewnianie prawidłowego ukrwienia i współczynnika przesączania kłębuszkowego, wydzielanie reniny i pośrednio transfer elektrolitów. Dlatego ograniczenie produkcji tych prostaglandyn może powodować działania niepożądane w nerkach. Zalicza się do nich ostrą niewydolność nerek z powodu niedokrwienia, ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, zaburzenia regulacji płynów i elektrolitów oraz martwicę brodawek nerkowych.4
Zatrucie
Większość przypadków zatrucia naproksenem, opisanych w literaturze, dotyczy wielokrotnego podawania leku przez wiele dni. Jedno z doniesień opisuje 13-letniego psa samca rasy basenji, któremu podawano 125 mg naproksenu doustnie dwa razy dziennie przez siedem dni z powodu choroby zwyrodnieniowej i sztywności stawów oraz obrzęku okolicy szczękowej.5 Masa ciała pacjenta nie została podana, jeżeli jednak założy się, że była ona równa 9,07-11,34 kg, to dawka dzienna wynosiła 22-28 mg/kg.
U psa stwierdzono brak apetytu, spadek masy ciała, bolesność brzucha, smolisty kał oraz niedokrwistość (najprawdopodobniej spowodowaną krwawieniem do przewodu pokarmowego, gdyż nie rozpoznano innych przyczyn utraty krwi bądź zniszczenia krwinek). Badanie moczu ujawniło obecność licznych szklistych i ziarnistych wałeczków, wskazujących na uszkodzenie kanalików bliższych. Stężenie azotu mocznikowego (BUN) w surowicy mieściło się w zakresie wartości referencyjnych (22 mg/dl, wartości prawidłowe2 = 7-26 mg/dl). Stężenia kreatyniny nie podano. Zaprzestano podawania naproksenu.
Badanie kontrolne po trzech tygodniach wykazało znaczną poprawę stanu pacjenta oraz wzrost jego masy ciała. Smolisty kał więcej nie wystąpił. Opis tego przypadku nie zawierał informacji o żadnym innym leczeniu.5
Drugi udokumentowany przypadek dotyczył 9-letniego psa samca rasy samojed, któremu podawano naproksen w dawce 5,6 mg/kg m.c. raz dziennie przez siedem dni z powodu okresowej sztywności stawu ramiennego.6 U pacjenta opisano wymioty i smolisty kał. Zmiany patologiczne obejmowały niedokrwistość, wzrost stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, wzrost aktywności fosfatazy zasadowej i transaminazy alaninowej oraz obniżony ciężar właściwy moczu (1,019). Psu podawano płyny dożylnie przez cztery dni, leki zobojętniające kwasy żołądkowe (połączenie dimetykonu, węglanu wapnia i wodorotlenku magnezu) oraz cymetydynę. Wykonano też przetoczenie krwi. Leczenie spowodowało poprawę stanu pacjenta.6
Jedyny opisany przypadek zatrucia po jednokrotnym zastosowaniu leku dotyczył jamnika w podeszłym wieku, któremu podano naproksen w dawce 35,7 mg/kg m.c.7 Następnego dnia u psa stwierdzono osowiałość, bolesność brzucha, obfite krwawe wymioty i biegunkę z obecnością smolistego kału. Po leczeniu objawowym stan pacjenta uległ poprawie. Szczegółowe informacje na temat leczenia nie zostały podane.7
Dane Centrum Kontroli Zatruć u Zwierząt
Baza danych Centrum Kontroli Zatruć u Zwierząt ASPCA (ang. Animal Poison Control Center) zawiera 4404 przypadki narażenia psów na naproksen w latach 2001-2011.8 Nawet po jednokrotnym podaniu leku prawdopodobieństwo wystąpienia objawów klinicznych było umiarkowane lub wysokie. Należały do nich wymioty, ospałość, biegunka oraz brak apetytu.8
Pojedyncze dawki w wysokości 1-7 mg/kg m.c., podane psom, wywoływały wymioty i ospałość. U rocznego psa dawka naproksenu 7,7 mg/kg m.c. wywołała wielokrotne wymioty, które ostatecznie stały się krwawe. W przypadku dwóch starszych psów dawka leku w wysokości 7,4 mg/kg m.c. spowodowała u jednego zwierzęcia biegunkę, utratę apetytu i smolisty kał, a u drugiego smolisty kał oraz łagodne podwyższenie stężenia mocznika w surowicy (prawdopodobnie z powodu krwawienia do przewodu pokarmowego).8 Krew w przewodzie pokarmowym jest trawiona tak samo jak inne źródła białka, powodując wzrost stężenia mocznika.9
U dwuletniego psa dawka naproksenu wynosząca 13,4 mg/kg m.c. doprowadziła do łagodnego podwyższenia stężenia mocznika (38 mg/dl, wartości referencyjne = 7-26 mg/dl) i kreatyniny (2 mg/dl, wartości referencyjne = 0,6-1,4 mg/dl) w surowicy. Nie określono, czy przyczyna była przednerkowa, czy nerkowa. Nie odnotowano jednak objawów ze strony przewodu pokarmowego, takich jak wymioty czy biegunka, które mogłyby spowodować odwodnienie.
U dwóch psów w wieku 5 lat 14 mg/kg m.c. naproksenu spowodowało azotemię. U pierwszego zwierzęcia, które przyjęło 13,9 mg/kg m.c., odnotowano smolisty kał, brak apetytu oraz lekki wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (2 mg/dl, wartości referencyjne = 0,6-1,4 mg/dl). Ze względu na objawy ze strony przewodu pokarmowego można przypuszczać, że azotemia była przednerkowa. U drugiego psa 14,2 mg/kg m.c. naproksenu spowodowało wymioty i azotemię. Ciężar właściwy moczu wynosił 1,008, stężenie mocznika 64 mg/dl (wartości referencyjne = 7-26 mg/dl), a stężenie kreatyniny 5,8 mg/dl (wartości referencyjne = 0,6-1,4 mg/dl). Izostenuria sugerowała, że azotemia była pochodzenia nerkowego.
W obydwu przypadkach zalecenia APCC dotyczące leczenia obejmowały leki osłaniające przewód pokarmowy (sukralfat, antagoniści receptora H2 i mizoprostol) i płynoterapię. Leczenie zastosowane u pacjentów oraz ich dalsze losy nie zostały udokumentowane.
