Inhibitory fosfodiesterazy 5
Do grupy inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE5) zalicza się kilka leków, w tym syldenafil (Viagra – Pfizer), tadalafil (Cialis, Adcirca – Eli Lilly) i werdenafil (Levitra, Staxyn – GlaxoSmithKline). Wszystkie powyższe leki hamują swoiście aktywność PDE5, która występuje w dużym stężeniu w naczyniach krążenia płucnego. Jak wspomniano w pierwszej części artykułu, PDE5 w prawidłowych warunkach rozkłada cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP). Po zahamowaniu aktywności PDE5 dochodzi do zwiększenia stężenia cGMP, promującego rozkurcz naczyń krwionośnych. Wszystkie inhibitory PDE5 wywołują u ludzi rozszerzenie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym, ale występują subtelne różnice pomiędzy poszczególnymi lekami w zakresie rozpoczęcia i czasu działania, stopnia, w jakim zmniejszają opór naczyniowy w krążeniu płucnym, oraz zdolności do niwelowania przerostu serca.8,27
Syldenafil to krótko działający inhibitor PDE5. Został przebadany w warunkach klinicznych jako lek przeciwdziałający nadciśnieniu płucnemu psów. W badaniach tych wykazano, że lek zmniejsza ciśnienie tętnicze w krążeniu płucnym, poprawia jakość życia pacjentów i wydłuża czas przeżycia.28,29 Syldenafil rzadko wywołuje objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i choć jest stosunkowo drogi, część właścicieli zwierząt na niego stać. Jest on uważany za lek z wyboru w leczeniu nadciśnienia płucnego psów. Zalecana dawka dla psów wynosi 1 do 3 mg/kg m.c. doustnie co 8-12 godzin.
Tadalafil to długo działający inhibitor PDE5. Jak dotąd ukazała się tylko jedna publikacja opisująca przypadek psa leczonego tadalafilem. U opisywanego psa rozpoznano idiopatyczne nadciśnienie płucne i poddano go leczeniu tadalafilem (1 mg/kg m.c. doustnie co 48 godzin) oraz innymi lekami.30 Pacjent dobrze zareagował na tadalafil, odnotowano zmniejszenie ciśnienia tętniczego w krążeniu płucnym i złagodzenie objawów klinicznych, ale został poddany eutanazji 10 dni później z uwagi na wystąpienie osłabienia, drżeń mięśniowych i zmniejszenia apetytu.30 Lekarze zajmujący się psem podejrzewali, że objawy wynikały z uogólnionego niedociśnienia, które rozwinęło się wskutek podawania tadalafilu, ale hipoteza ta nie została potwierdzona. Podsumowując, istnieją pewne dowody na to, że tadalafil poprawia parametry echokardiograficzne i objawy kliniczne u psów z nadciśnieniem płucnym, ale należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku.
Wardenafil to kolejny długo działający inhibitor PDE5. Jak dotąd nie przeprowadzono żadnego badania oceniającego wardenafil, zarówno w warunkach doświadczalnych, jak i klinicznych, w zakresie skuteczności w leczeniu nadciśnienia płucnego psów, dlatego nie należy brać pod uwagę tego leku w schemacie terapeutycznym, jeśli dostępne są inne leki.
Inne inhibitory fosfodiesterazy
Teofilina to słaby, nieselektywny inhibitor PDE, oddziałujący na PDE3, PDE4 i PDE5. Lek ten stosuje się powszechnie z uwagi na jego działanie rozluźniające mięśnie gładkie u pacjentów z chorobami oskrzeli. W medycynie człowieka wykazano, że lek ten zmniejsza nasilenie nadciśnienia płucnego rozwijającego się wtórnie do przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, dlatego teofilina może okazać się przydatna w leczeniu psów z nadciśnieniem płucnym III klasy klinicznej. Ogólnie, nie uważa się teofiliny za skuteczny lek do stosowania w monoterapii nadciśnienia płucnego.2
Pimobendan (Vetmedin – Boehringer Ingelheim Vetmedica) i lewosymendan to leki o podwójnym mechanizmie działania. Wywierają dodatni efekt inotropowy poprzez uwrażliwienie mięśnia sercowego na działanie wapnia, a także rozszerzają naczynia krwionośne poprzez działanie antagonistyczne do PDE3. Wykazano, że pimobendan stosowany w warunkach klinicznych zmniejsza nadciśnienie płucne rozwijające się wtórnie do choroby zwyrodnieniowej płatków zastawki dwudzielnej (II klasa kliniczna).31 Nie przeprowadzono dokładnych badań nad pimobendanem jako lekiem do stosowania u psów w monoterapii nadciśnienia płucnego innych klas klinicznych, nie uważa się go też za skuteczny środek do leczenia psów z nadciśnieniem płucnym innej klasy klinicznej niż II.2
Leczenie wspomagające i leczenie chorób pierwotnych
Pacjenci z nadciśnieniem płucnym często potrzebują leczenia wspomagającego oraz dodatkowych leków w związku z chorobą pierwotną wywołującą nadciśnienie płucne. Leczenie to może polegać na podawaniu tlenu, podawaniu środków przeciwzapalnych lub rozszerzających oskrzela przy chorobach płuc, odpowiedniej chemioterapii przy nowotworach lub stosowaniu diuretyków w ramach leczenia zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z chorobą zatorowo-zakrzepową płuc korzystne bywa podanie środków przeciwkrzepliwych i glikokortykosteroidów, a pacjentom z dirofilariozą podaje się leki skierowane przeciwko dorosłym pasożytom.
Monitorowanie leczenia
Monitorowanie stanu pacjenta po rozpoczęciu leczenia opiera się w znacznej większości na obserwacji objawów klinicznych. Dawkę syldenafilu można zmniejszać lub zwiększać w ramach zalecanego zakresu dawkowania, opierając się na nasileniu objawów klinicznych, ale bardziej obiektywną ocenę reakcji na leczenie uzyskuje się, opierając się o schemat klasyfikacji czynnościowej nadciśnienia płucnego według WHO z Evian (patrz tabela 2 w pierwszej części artykułu). Przykładowo, danego pacjenta, zaklasyfikowanego początkowo do IV klasy czynnościowej nadciśnienia płucnego, można po 4 tygodniach leczenia przeklasyfikować do II klasy czynnościowej.
Na kontrolnych zdjęciach rentgenowskich można stwierdzać ograniczenie zmian naciekowych w płucach oraz zmniejszenie sylwetki prawego serca. W kontrolnym badaniu echokardiograficznym odnotowuje się częściowe lub całkowite ustąpienie zmian w prawym sercu oraz poprawę profili szybkości przepływów przez pień płucny. Stwierdza się też cechy świadczące o zmniejszeniu ciśnienia tętniczego w krążeniu płucnym w postaci zmniejszonej maksymalnej szybkości przepływu strumienia zwrotnego przez zastawkę trójdzielną lub zastawkę pnia płucnego.
Rokowanie
Rokowanie dla psów z nadciśnieniem płucnym jest różne i często uzależnione od rodzaju choroby pierwotnej. Przed pojawieniem się syldenafilu rokowanie dla psów z nadciśnieniem płucnym było bardzo złe, ponieważ wiele z nich przeżywało zaledwie kilka dni od ustalenia rozpoznania.3 Od chwili wprowadzenia leczenia syldenafilem średni czas przeżycia podawany w publikacjach naukowych zwiększył się do 91 dni, przy czym zdarza się, że pacjenci przeżywają prawie dwa lata od rozpoznania.28 Do czynników negatywnie wpływających na rokowanie zalicza się przynależność pacjenta do zaawansowanej klasy czynnościowej nadciśnienia płucnego, wysokie ciśnienie w prawym przedsionku, zaawansowane osłabienie czynności prawej komory oraz zwiększone stężenie NT-proBNP.14,29
Podsumowanie
W procesie rozpoznawania nadciśnienia płucnego psów można wprawdzie wspomagać się wieloma narzędziami diagnostycznymi, w medycynie weterynaryjnej jednak złotym standardem diagnostyki tej choroby pozostaje badanie echokardiograficzne. Za pomocą badania echokardiograficznego można oszacować ciśnienie tętnicze w krążeniu płucnym oraz określić stopień zaawansowania nadciśnienia płucnego. W przeszłości nadciśnienie płucne stanowiło dla psów chorobę o beznadziejnym rokowaniu. Obecnie, dzięki wykorzystaniu bardziej zaawansowanych narzędzi diagnostycznych, mamy możliwość wcześniejszego rozpoznawania i leczenia pierwotnych chorób prowadzących do nadciśnienia płucnego, a możliwość zastosowania syldenafilu zdecydowanie poprawia rokowanie dla psów z tą chorobą.
Veterinary Medicine • Vol 106, No 9, September 2011, p. 460
Rebecca L. Quinn, DVM, DACVIM (choroby wewnętrzne)
Department of Cardiology, Angell Animal Medical Center, 350 S. Huntington Ave., Boston, MA 02130
